Rôle d'HSP27 dans les maladies rénales glomérulaires – ShocKiD

Les maladies rénales peuvent se compliquer de maladie rénale chronique (MRC), quelle que soit l'atteinte initiale. La MRC représente un véritable enjeu de santé publique: environ 10 à 15% de la population mondiale serait atteinte, et cette proportion est appelée à augmenter. La MRC se complique par ailleurs d'une morbidité, notamment cardiovasculaire, très importante. Les coûts économiques et sociétaux de prise en charge de l'insuffisance rénale sont donc majeurs.
Les atteintes glomérulaires représentent une cause majeure de MRC (responsable d’environ 30% des mises en dialyses chaque année en France). Les formes les plus sévères sont les glomérulonéphrites extracapillaires, avec accumulation de cellules dans la chambre urinaire et formation d'un croissant cellulaire, qui aboutissent rapidement à la destruction glomérulaire et la perte néphronique. Des lésions similaires, avec prolifération épithéliale dans la chambre urinaire, sont également observées au cours de certaines formes de hyalinose segmentaire et focale (HSF).
Différentes voies de stress ont été reconnues comme potentiellement impliquées dans les cellules glomérulaires au cours des atteintes rénales. De façon intéressante, nous avons identifié une signature moléculaire de stress (impliquant la heat shock protein27) induite de façon générale dans de nombreuses atteintes rénales avec prolifération épithéliale, tant chez l’homme que dans les modèles murins. L'induction d'HSP27 survient essentiellement dans les cellules pariétales épithéliales glomérulaires (PEC), qui ont été récemment impliquées dans la physiopathologie des maladies glomérulaires prolifératives. De plus, nous avons montré que l’inhibition de cette voie de stress permettait de limiter l’atteinte glomérulaire chez l’animal, et de diminuer la migration pathologique des PEC. De plus, nous avons identifié de nouveaux inhibiteurs pharmacologiques à même de limiter le développement des lésions rénales in vivo.
Dans ce projet, en combinant in vivo l'étude de modèles manipulés génétiquement à des approches pharmacologiques, et in vitro la manipulation de PEC en culture, nous identifierons le rôle de cette signature moléculaire au cours de différentes atteintes rénales. Notamment, le rôle de cette voie sera étudié dans les mécanismes de prolifération, dédifférenciation et migration cellulaire (qui ont été impliquées dans la physiopathologiedes maladies glomérulaires prolifératives). Dans une approche candidate, des voies de signalisation spécifiques, potentiellement modulées par HSP27, seront analysées. Des approches plus globales par séquençage ARN et protéomique différentielle seront également employées en fonction des premiers résultats. De plus, cette signature sera étudiée dans des prélèvements pauci-invasifs humains déjà disponibles (sang et urine) pour évaluer son rôle de biomarqueur d'activité et de progression de la maladie rénale. Dans ce but, des outils nouvellement développés et hautement spécifiques (aptamers spécifiques, extraction d'exosomes) seront utilisés, selon les procédures déjà implémentées par les différents collaborateurs du projet.
En identifiant le rôle exact d'HSP27 dans la physiopathologie glomérulaire, ce projet pourra mener à de nouvelles stratégies thérapeutiques, car cette protéine est déjà la cible de traitements disponibles. De plus, ce travail pourra mener à de nouvelles procédures diagnostiques. Ainsi, ce projet a l'ambition de développer une nouvelle approche diagnostique et thérapeutique de médecine personnalisée au cours des maladies glomérulaires. Enfin, cette étude aura des implications physiopathologiques cruciales. Compte tenu du rôle essentiel des HSP au cours de divers stress (stress oxidant, stress hypoxique, stress du reticulum endoplasmique), ce travail ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine du stress cellulaire au cours des maladies glomérulaires.