Étude de la dysérythropoïèse dans la drépanocytose – IRIS

La drépanocytose est une maladie génétique héréditaire récessive causée par une substitution Glu->Val dans la chaîne ß-globine (ßS) entraînant l’expression d’une hémoglobine anormale (HbS) qui polymérise en conditions hypoxiques provoquant la falciformation du globule rouge (GR) et la réduction de sa demi-vie. La drépanocytose est une maladie multisystémique sévère caractérisée par une anémie hémolytique, une forte susceptibilité aux infections, une inflammation, des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes et des atteintes organiques. Elle est également caractérisée par une érythropoïèse de stress, avec des anomalies pendant la phase terminale de la différenciation érythroïde, suggérant que des défauts médullaires pourraient contribuer à l’anémie. Nous avons récemment démontré l’existence d'une dysérythropoïèse dans la moelle osseuse de patients drépanocytaires et en avons décrit un mécanisme moléculaire impliquant la séquestration cytoplasmique de la protéine chaperonne HSP70 par des polymères d’HbS.
Bien que la drépanocytose soit étudiée depuis des décennies, elle reste une pathologie complexe nécessitant des efforts constants pour mieux l’appréhender et pour développer de nouveaux traitements dans une perspective de médecine personnalisée. Les principaux traitements ciblent l'HbS, avec l’objectif (i) de réduire ses quantités dans la circulation, en transfusant les patients ou en les greffant avec des cellules souches hématopoïétiques, ou (ii) d’interférer avec sa polymérisation, en induisant l’expression de l'hémoglobine fœtale (HbF) à l'aide de l’hydroxycarbamide (HC). L’HC a été testée pour la première fois dans la drépanocytose il y a plus de 35 ans, mais ses mécanismes d’action induisant l'HbF restent encore mal élucidés. L'HbF est un modulateur clé de la pathologie drépanocytaire car elle inhibe la polymérisation de l'HbS, prolongeant ainsi la demi-vie des GR. En plus de ses effets bénéfiques connus, nous avons récemment révélé un nouveau rôle pour l’HbF lors de la différenciation érythroïde terminale en montrant qu'elle protégeait les érythroblastes acidophiles, polychromatiques et orthochromatiques, de l’apoptose induite par la polymérisation de l’HbS.
Nous avons construit un projet ambitieux pour étudier les mécanismes moléculaires à l’origine de la dysérythropoïèse dans la drépanocytose et pour tester l'effet de différents traitements sur la différenciation érythroïde. En particulier, notre projet IRIS s’intéressera (i) aux bases moléculaires de la dysérythropoïèse liées à l'auto-oxydation de l'HbS et au déséquilibre d’association entre la chaîne a et la chaîne ßS, et (ii) à l'impact de la mort cellulaire des érythroblastes acidophiles sur la niche érythroïde, en particulier sur le macrophage central de l'îlot érythroblastique. Nous développerons également des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l'édition génétique et évaluerons leurs effets, ainsi que ceux d’autres molécules thérapeutiques telles que l’HC, sur la dysérythropoïèse. Notre étude sera menée in vitro et in vivo, à l’aide d’un large panel d'outils et de matériel humain comprenant des cellules hématopoïétiques primaires de patients et des lignées cellulaires développées pour les besoins du projet, ainsi que les souris transgéniques humanisées Townes.
Le projet IRIS explore de nouveaux aspects de la physiopathologie de la drépanocytose, tant au niveau fondamental que translationnel. Il contribuera à la caractérisation de dysfonctionnements cellulaires au cours du processus de fabrication des GR, et apportera des éléments pour mieux appréhender la variabilité interindividuelle en terme d’expression clinique de la maladie, notamment en ce qui concerne le degré de l’anémie. Ce projet aboutira également au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques susceptibles d'améliorer l'espérance de vie et la qualité de vie des patients, et par conséquent de réduire les coûts des traitements chroniques dans cette pathologie.