Role de la dysfonction mitochondriale hépatocytaire dans la survenue et la progression de la NAFLD – IMHOTEP

Les hépatopathies métaboliques plus connues sous l’acronyme de NAFLD sont des maladies hépatiques dont l'incidence ne cesse d’augmenter dans les pays industrialisés. En effet, la NAFLD est une comorbidité très associée au diabète de type 2 et à l'obésité. Sa prévalence est évaluée à 30% dans la population générale et à plus de 80% chez les personnes obèses. La NAFLD englobe un spectre de pathologies allant de la simple stéatose caractérisée par une accumulation de lipides dans les hépatocytes, à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), dont les caractéristiques principales sont l'inflammation et la fibrose, cette dernière pouvant évoluer vers des pathologies plus sévères comme la cirrhose et le carcinome hépato-cellulaire (CHC), la forme de cancer du foie la plus meurtrière.
La progression de la NAFLD est actuellement expliquée par une hypothèse de «multi hits», impliquant l'action synergique et concertée de multiples signaux provenant des différentes cellules du foie, mais également d’origine extra-hépatique. Au cours des dernières décennies, des efforts considérables ont été faits pour mieux comprendre les mécanismes de progression de la NAFLD et pour identifier des cibles thérapeutiques capables de freiner la maladie. Parmi ces signaux, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif qui en résulte ont émergé comme des acteurs majeurs impliqués dans la NAFLD. Les mitochondries sont des organites cellulaires aux multiples fonctions comme la production d'énergie via la phosphorylation oxydative (OXPHOS), la génération d'espèces réactives de l'oxygène, l’inflammation et la mort cellulaire programmée (PCD). Alors qu’il existe des arguments forts impliquant les mitochondries dans l'apparition et la progression de la NAFLD, les fonctions mitochondriales associées à ces dysfonctionnements hépatiques n’ont pas été clairement définies.
Notre projet a pour but de définir les contributions respectives de la OXPHOS et la PCD dans l'apparition de la stéatose et dans la progression vers la NASH en utilisant un nouveau modèle de souris invalidée pour la protéine de fission mitochondriale Mtfp1. Chez la souris, nous avons découvert que la suppression de Mtfp1 dans les hépatocytes protège de la stéatose hépatique induite par l'alimentation et de la mort cellulaire programmée. Les souris Mtfp1 KO présentent une augmentation des complexes de l’OXPHOS et de la respiration mitochondriale et une résistance accrue à l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP) conférant une protection contre les dommages hépatiques. En analysant des biopsies hépatiques de patients humains atteints de NAFLD, nous montrons une corrélation positive entre l'expression de Mtfp1 et le score d'activité reflétant le « ballooning » et l'inflammation des hépatocytes, deux caractéristiques histologiques de la NASH. Notre projet vise à comprendre à l'aide d'approches multidisciplinaires impliquant la physiologie intégrative, la génétique, la biochimie et des approches cellulaires in vivo et ex vivo à disséquer la contribution de l’OXPHOS et de l’ouverture du mPTP dans la mise en place de la stéatose et sa progression vers la NASH. Ces approches seront complétées par des études d’invalidation de Mtfp1 dans des hépatocytes humains et dans des coupes de foies afin de valider la cible Mtfp1dans la maladie chez l’homme. En résumé, le projet Imhotep permettra de définir la pertinence de Mtfp1 dans la protection contre la progression de la NAFLD et fournira d’une manière plus générale des informations fonctionnelles importantes sur le rôle de l'activité mitochondriale dans la pathogenèse des maladies hépatiques.