Le rôle des MAMs dans l'homéostasie et la dysfonction adipocytaire – MAMA

Contexte : L’obésité est un facteur de risque majeur pour les complications cardiométaboliques. De nombreux travaux montrent que la dysfonction adipocytaire est centrale dans le développement de ces complications. Afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques, il est nécessaire d’identifier les facteurs qui déterminent l’homéostasie adipocytaire.
La seipine est une protéine du réticulum endoplasmique (RE) fortement exprimée dans le tissu adipeux, codée par le gène BSCL2. Chez l'humain, la mutation de BSCL2 est à l'origine de la lipodystrophie généralisée, caractérisée par une absence quasi-totale de tissu adipeux et de graves complications métaboliques. A ce jour, la fonction biologique de la seipine dans les adipocytes matures reste à déterminer.
Nous avons récemment découvert que la seipine est localisée dans les membrane associées aux mitochondries (MAMs). Les MAMs permettent les échanges de phospholipides et de calcium (Ca2+) entre le RE et les mitochondries. Dans le foie et le muscle, nous avons démontré que les MAMs sont impliquées dans la fléxibilité métabolique et la sensibilité à l'insuline. Cependant, l'importance des MAMs dans le tissu adipeux blanc a été très peu étudiée.
Objectifs: En partant de l'étude de la fonction de la Seipine dans les MAMs, MAMA explorera l'importance des MAMs dans l'homéostasie du tissu adipeux et la flexibilité métabolique, et leur dysfonctionnement potentiel dans l'obésité et le diabète de type 2 (DT2).
Nos travaux préliminaires indiquent que : 1) Chez la souris, l’induction de la déficience en seipine entraîne une perte d'adipocytes 2) Le recrutement de la seipine au niveau des MAMs est favorisé par le jeûne ; 3) La déficience en seipine modifie le transport de Ca2+ du RE vers la mitochondrie ; 4) La déficience en seipine modifie la composition lipidique de la mitochondrie ; 5) Au-delà de la seipine, le nombre de MAMs est régulé par les nutriments dans les adipocytes.
La proposition contient 3 axes de travail
Axe 1 : Déterminer la fonction de la Seipine dans les MAMs des adipocytes matures. L’axe 1 nous permettra de définir la localisation sub-cellulaire de la seipine dans différentes conditions nutritionnelles et l'effet de la déficience en seipine sur les propriétés des MAMs. Nous étudierons le rôle de la seipine dans l'homéostasie des lipides et le contrôle du flux de Ca2+ du RE vers la mitochondrie. Nous aborderons les effets de la déficience en seipine sur les propriétés des mitochondries et le rôle de la seipine dans la flexibilité métabolique. Enfin, nous serons en mesure d'affirmer si ces effets de la déficience en seipine sont dépendants des MAMs.
Axe 2 : Mettre en évidence le rôle des MAMs dans la flexibilité métabolique des adipocytes. Le WP2 révèlera, à la fois in vitro et in vivo, les effets du statut nutritionnel sur le nombre et les propriétés des MAMs dans les adipocytes et l'effet de la modulation des MAMs sur la fonctionalité des adipocytes.
Axe 3 : Caractériser les MAMs du tissu adipeux dans le contexte de l'obésité et le DT2. Le WP3 nous permettra de décrire pour la première fois si le nombre de MAMs et leurs propriétés sont altérés dans le tissu adipeux des souris et des patients atteints d'obèses et de DT2. Nous serons en mesure de corréler ces changements avec la sensibilité à l'insuline. Enfin, nous testerons si la modulation des MAMs adipocytaires peut à elle seule corriger les complications cardiométaboliques associées à l'obésité et au DT2.
Importance : En utilisant des outils biologiques uniques et des approches multiples, de la physiologie animale à la biologie cellulaire et la biophysique, nous proposons d'étudier l'importance physiologique des MAMs dans l'homéostasie adipocytaire. Si la modulation des MAMs dans le tissu adipeux obèse permet de corriger les complications métaboliques de l'obésité et du DT2, cela pourrait conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.