régulation de la signalisation cellulaire par la région destructurée de Src – FUZZY-SRC

La plupart des protéines eucaryotes contiennent des régions déstructurées (RD) qui défient le paradigme classique de structure-fonction. Les RD sont très fréquentes dans les protéines de transcription et de signalisation et sont impliquées dans de nombreuses pathologies humaines. La protéine kinase Src, un régulateur essentiel de la croissance et de l'adhésion cellulaire, est un prototype de kinases de signalisation contenant une RD. Ces régions adoptent de conformations multiples qui sont sensibles à l'environnement et, grâce à de multiples interactions de faibles affinité, peuvent diriger l'activité des domaines repliés des protéines de signalisation vers des voies de signalisation différentes. Conformément à cela, nos études moléculaires suggèrent que la RD de Src forme un complexe intramoléculaire partiellement structuré qui module l’ancrage de Src à la membrane. Notre objectif principal est de déchiffrer ce mécanisme de signalisation cellulaire. Pour cela, les mutations perte de fonction issues de nos données de RMN et une bibliothèque synthétique de mutants de Src dans cette région déstructurée seront analysées sur leur capacité à moduler la transformation et la migration cellulaire Src-dépendante. Les changements structuraux et d'ancrage membranaire des mutants sélectionnés seront analysés par des méthodes de pointe basées sur la RMN et l’imagerie cellulaire. Enfin, leur effet sur la signalisation et l'adhésion cellulaire Src-dépendante sera évalué par des méthodes innovantes de protéomique et d’optogénétique. Ce projet multidisciplinaire permettra de mieux comprendre comment les régions déstructurées régulent l'activité des domaines repliés pour assurer la spécificité de signalisation cellulaire.