CE12 - Génétique, génomique et ARN

Régulation de l'épissage alternatif par citrullination à l'arginine. – ACT

Résumé de soumission

La citrullination de l'arginine est la modification post-traductionnelle de l'arginine en citrulline catalysée par une famille d'enzymes appelées peptidyl arginine déiminases (PADI). Parmi les cinq membres de la famille PADI, PADI2 est le plus conservé et le plus largement exprimé. Un niveau élevé de PADI2 est connu pour être associé à plusieurs troubles pathologiques, y compris des maladies auto-immunes, des troubles neurologiques, une maladie à prions et plusieurs cancers. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels la citrullination relayée par PADI2 affecte les processus de transcription et contribue à des conditions pathologiques à plusieurs niveaux restent mal compris. Notre travail montre que PADI2 citrulline spécifiquement le régulateur principal de la machinerie de transcription, qui est l'ARN polymérase II dans les cellules cancéreuses. Nous avons découvert que la citrullination de l'ARN polymérase 2 est essentielle pour faciliter la transcription des gènes clés nécessaires à la prolifération cellulaire et à la régulation de la signalisation cellulaire. Ce travail a révélé une nouvelle fonction de PADI2 qui explique potentiellement le lien transcriptionnel avec les conditions de la maladie.

Compte tenu du lien fonctionnel entre la transcription et les processus de régulation de l'ARN, nous avons émis l’hypothèse que PADI2 affecte la régulation de l'épissage alternatif dans les cellules de mammifères. En effet, nos données non publiées montrent que PADI2 affecte largement les événements d’épissage alternatif sans affecter l'expression génique des facteurs clés d'épissage , suggérant que PADI2 a un impact potentiel sur la machinerie d'épissage. Sur la base de données préliminaires solides, l'objectif principal du projet ACT est de comprendre la base moléculaire du rôle de PADI2 dans la régulation de l’épissage alternatif. Par conséquent, dans le projet ACT, nous mettrons en évidence une fonction inconnue de PADI2 dans le domaine de la régulation d'épissage.

Nous visons à cartographier les événements d’épissage alternatif contrôlés par PADI2 dans le réseau d’épissage fonctionnel global. Ici, la génération du premier réseau de régulation d'épissage par PADI2 conduira potentiellement à l'identification de facteurs d'épissage pivots qui interviennent dans les effets de PADI2 sur la régulation de l’épissage alternatif. Pour disséquer les mécanismes moléculaires par lesquels PADI2 module la régulation de l’épissage alternatif, nous effectuerons une caractérisation systématique des substrats de PADI2 dans la machinerie d'épissage. Nous avons proposé de definir l’effet fonctionnelle de la citrullination des facteurs d'épissage essentiels en identifiant l'impact sur les complexes protéiques fonctionnels. Par conséquent, cette partie du projet apportera des implications importantes dans le contexte des processus cellulaires liés à PADI2 pour perturber les interactions protéine-protéine qui sont couramment observées dans des conditions pathologiques. Nous prévoyons que cela ouvrira également des voies plus prometteuses pour développer des stratégies thérapeutiques pour développer de nouvelles approches grâce à l'utilisation d'oligonucléotides antisens qui ciblent l’épissage ou de régulateurs d'épissage de petites molécules. Dans l'ensemble, le projet ACT est très prometteur pour l'amélioration de la santé humaine et de la qualité de vie et s'inscrit donc parfaitement dans les objectifs globaux de l'ANR et de ses priorités scientifiques associées au ¨Défi 4 Vie, Santé et Bien être¨.

Coordination du projet

Priyanka Sharma (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPBS Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale
IRCM Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
CRG Center for Genomic Regulation (CRG) / Regulation of Alternative pre-mRNA Splicing during Cell Differentiation, Development and Disease

Aide de l'ANR 594 153 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2022 - 36 Mois

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