Dynamique, organisation moléculaire et modélisation des complexes LINC sous contrainte mécanique – DynamoLINC

En réponse à des contraintes mécaniques, le noyau cellulaire régule les processus critiques tels que la migration cellulaire, le destin cellulaire, l'expression génique et la différenciation cellulaire. Au niveau de l'enveloppe nucléaire, les complexes LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton) servent de hubs mécanotransducteurs centraux. Pourtant, l'organisation structurale nanométrique des complexes LINC et leur couplage fonctionnel aux états mécaniques locaux de l’enveloppe nucleaire sont encore mal définis. De plus, un assemblage défectueux des composants LINC conduit à une mécanique nucléaire altérée qui peut entrainer des maladies graves (comme la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss (EDMD)) et un vieillissement prématuré.
Ce projet vise à: (i) établir les paramètres d’organisations structurelles et moléculaires à l'échelle nanométrique des protéines LINC dans les cellules humaines, dans des contextes normaux et pathologiques, (ii) utiliser et développer de nouveaux capteurs de force optique pour définir quantitativement l'adaptabilité architecturale des complexes LINC en réponse à des forces spécifiques au niveau de l'enveloppe nucléaire, et (iii) établir des modèles physiques prédictifs des fonctions des complexes LINC en tant que centres de mécanotransduction, via une interaction étroite entre théorie et expériences.
Le projet sera mis en œuvre grâce à une approche hautement multidisciplinaire qui intègre l'imagerie de super-résolution et de microscopie à durée de vie de fluorescence, la nanomanipulation, l'ingénierie des biomatériaux pour contraindre mécaniquement les cellules, le développement de nouveaux capteurs de force optiques pour la mécanobiologie et la modélisation théorique. Il permettra d’obtenir des informations inédites sur les mécanismes sous-jacents aux fonctions nucléaires normales et pathologiques, ce qui en plus de son interet fondamental immédiat pourrait, à long terme, apporter de nouvelles pistes pour développer des thérapies pour les patients atteints d'envelopathies.