Une structure ancienne pour de nouvelles applications en antibiothérapie – AntiCyp

Les succès de l’antibiothérapie sont l’un des plus grands progrès de l’histoire médicale du XXème siècle. Toutefois, l’utilisation massive et répétée d’antibiotiques ont entraîné au cours des dernières décennies l’apparition de phénomènes de résistance qui est devenu un priorité stratégique. A l’ICSN, en 2017, un nouveau composé naturel présentant des activités antimicrobiennes a été isolé à partir du champignon Trichoderma atroviridae. Ce composé naturel récemment isolé sera le point de départ de ce projet pour développer de nouveaux antibiotiques présentant une grande sélectivité vis-à-vis des bactéries Gram-négatives.
Dans un premier temps, des méthodes synthétiques seront développées pour proposer une voie d’accès efficace à ces composés cibles. L’approche envisagée est basée sur des réarrangements de Piancatelli à partir de furane bis-carbinol substitué et non-symétrique. Aussi, afin d’accéder à des composés énantioenrichis, le partenaire I envisage d’effectuer ces réarrangements par organocatalyse asymétrique (en utilisant des acides de Brønsted chiraux) ou bien par catalyse organométallique asymétrique (en utilisant des catalyseurs métalliques avec des contres anions chiraux). Pour ce même objectif, le partenaire II propose l’utilisation de la biocatalyse via une résolution enzymatique des fonctions hydroxyles par acylation ou hydrolyse enzymatique sélective.
En parallèle des travaux synthétiques, l’évaluation des activités anti-microbiennes seront réalisées sur l’ensemble des composés synthétisés, mais également sur tous les intermédiaires de synthèse préparés par le partenaire I. Ces tests biologiques seront réalisés par le Partenaire II. Il est important de préciser que les deux partenaires travaillent dans le même institut, permettant ainsi des échanges permanents. En première intention, les activités anti-microbiennes seront mesurées sur un ensemble de micro-organismes sélectionnés comme des agents pathogènes prioritaires par l'OMS. Une attention particulière sera accordée aux bactéries Gram-négatives, qui sont impliqués dans de nombreuses infections telles que la pneumonie, la méningite et l'infection des voies urinaires. Enfin, les activités de nos nouveaux composés seront également évaluées vis-vis de souches multi-résistantes (Acinetobacter baumannii BAA-1605 (MDR), Enterobacter cloacae BAA-2468 (MDR), …).
Etant donné que la structure du composé étudié est très différente de celles des antibiotiques utilisés, l’élucidation de sa cible biologique et de son mécanisme d’action seront étudiés. Parmi les différents composés synthétisés, les candidats les plus prometteurs seront dérivatisés afin de préparer des sondes moléculaires capables de se fixer de manière covalente sur sa cible. Des expériences « pull down » impliquant les outils modernes de la chemical biology seront réalisés.
Après cette d’étude, un ensemble d'au moins 5 composés sera identifié et engagé dans un développement antimicrobien avancé : évaluation sur des souches microbiennes multi-résistantes et des études de toxicité pour les cellules de mammifères. Pour ces composés retenus, et afin d'anticiper un transfert technologique des premiers résultats obtenus vers des essais in vivo ou des essais cliniques, une synthèse à l'échelle multi-gramme sera réalisée. Le principal défi consiste à surmonter les difficultés des réactions secondaires qui se produisent lors du réarrangement de Piancatelli, notamment lorsque ce réarrangement est effectué à grande échelle. Cela engagera une approche innovante, mais validée au TRL-4. Nous proposons de réaliser cette étape par catalyse et dans des conditions d'eau sous-critique à partir d’un équipement spécifique disponible auprès du partenaire II à l'ICSN : la technologie ZipperteX qui offre une capacité de 10 L pour une réaction à l'échelle multi-gramme. C’est une alternative efficace à la chimie de flux, avec des installations appropriées pour la mise en œuvre et la production de composé à grande échelle.