Fonctionnalisation C-H sélective d’acides aminés ß-cyclobutaniques – C_Fun_CA

Dans le domaine des foldamères, les dérivés des cis- et trans- acides aminés-ß cyclobutaniques énantiopures (cis- et trans-ACBCs) sont des composés particulièrement attrayants comme unités monomériques pour la construction d'architectures peptidomimétiques en raison de leur résistance à la protéolyse et de leur mimétisme structurel. Bien que la demande d’un accès synthétique vers ces molécules soit en forte hausse, le développement d'une approche efficace, sélective et économique en étapes et en atomes pour fonctionnaliser les cis- et trans-ACBC énantiopurs par la construction de liaisons C-C sur les sites périphériques C3 et/ou C4 reste un défi majeur.
Dans ce contexte, et sur la base de résultats préliminaires prometteurs, ce projet de recherche collaboratif C_Fun_CA, en accord avec les enjeux sociétaux et environnementauxactuels, a pour ambition : i) d'augmenter la diversité structurelle encore inexplorée des dérivés de l’ACBC et de leurs analogues hétérocycliques substitués en position C3 et/ou C4 via des méthodologies de fonctionnalisation C(sp3)-H régio- et stéréosélectives catalysées au palladium, ii) de moduler la réactivité entre une activation C-H proximale et distale. Enfin, iii) d'appliquer cet outil méthodologique particulièrement performant à la synthèse d’architectures peptidomimétiques, qui participeront aux avancées dans le domaine pharmaceutique et plus spécifiquement dans l’élaboration de principes actifs à structure foldamérique.
Pour atteindre ces trois objectifs, nous suivrons une méthodologie en cinq étapes, avec des niveaux de complexité et d'ambition croissants. Grâce à des groupements directeurs judicieusement conçus, des stratégies de fonctionnalisation directe C(sp3)-H catalysées au palladium seront établies pour installer régio- et stéréosélectivement différentes chaînes latérales aux positions périphériques C3 et/ou C4 du noyau cyclobutanique. Des unités monomériques ciblées seront ensuite utilisées dans la synthèse de foldamères peptidomimétiques afin d'agir comme inhibiteurs fonctionnels et sélectifs potentiels dans des interactions protéine-protéine.