Liaison carbone-carbone par couplage cationique – CatCoupling

Le projet s’est appuyé sur une approche combinant expérimentation et modélisation. Les réactions ont été développées à partir de carbocations générés de manière contrôlée, ensuite mis en réaction avec des alcynes silylés pour créer de nouvelles liaisons carbone–carbone. L’optimisation des conditions réactionnelles (température, catalyseurs, solvants) a permis d’accroître la compatibilité fonctionnelle et la sélectivité.

Pour remplacer des procédés anciens reposant sur des métaux rares, nous avons exploré l’usage de catalyseurs à base d'aluminium, fer ou d’indium. Des méthodes analytiques simples — en particulier la RMN du carbone — ont servi à attribuer la stéréochimie dans des cas où les mélanges étaient difficilement séparables.

Enfin, des calculs DFT menés en collaboration internationale (Dr. Kai Ylijoki) ont apporté une compréhension précise de la réactivité observée et ont guidé l’identification de transformations inédites.

Le projet a conduit à plusieurs avancées significatives :

– Réactivité élargie des carbocations tertiaires

L’étude a mis en évidence la formation de centres quaternaires, des réactions très diastéréosélectives et même une activation C–H inattendue conduisant à un cyclobutène fusionné. Ces résultats ont étendu la portée des travaux pionniers de Capozzi.

– Nouvelles méthodes catalytiques

Une synthèse d’alkynones utilisant du fer(III) catalytique et de l’anhydride acétique a été développée, remplaçant des procédures requérant des solvants toxiques et des acylants corrosifs.

– Synthèse sélective d’alkényl chlorures

Deux procédés complémentaires basés sur le fer(III) ou l’indium(III) ont permis d’obtenir uniquement des dérivés E-configurés. Ces produits se sont révélés facilement convertibles en alcynes, alcènes trisubstitués ou α-bromo-cétones.

– Substitution HMPA-free

Un protocole remplaçant le solvant cancérogène HMPA par le DMPU a été établi pour préparer des alkynes TMS avec de très bons rendements.

– Attribution stéréochimique simplifiée par RMN

Une méthode basée sur l’identification des carbones méthyles par HSQC, combinée à une analyse conformationnelle, a facilité l’attribution de diastéréomères même dans des mélanges non séparables.

– Avancées en hydrochlorination

Une méthode pratique d’hydrochlorination utilisant l’acide chlorhydrique en solution a été mise au point, démontrée jusqu’à l’échelle molaire, et a conduit au dépôt d’un brevet.

Les résultats du projet ont ouvert diverses perspectives de recherche et d’application :

– l’extension des réactions de couplage cationique à de nouveaux types d’alcynes, de carbocations et de motifs carbonés difficiles d’accès ;

– le développement futur de réactions sélectives en conditions plus douces pour accéder à des architectures complexes d’intérêt pour la chimie médicinale ;

– la poursuite de procédés durables basés sur des catalyseurs abondants ou sur l’évitement de solvants toxiques ;

– des perspectives industrielles, notamment pour l’hydrochlorination « en solution », déjà testée à grande échelle ;

– la généralisation des outils NMR développés pour l’attribution de stéréochimie dans des systèmes cycliques variés ;

– l’exploration de nouvelles réactions d’activation C–H inspirées des résultats obtenus avec les carbocations tertiaires.

Ces perspectives témoignent de l’impact du projet et de son potentiel à inspirer de nouvelles stratégies pour la synthèse organique durable.

Selon les ouvrages de chimie organique, la réaction de substitution nucléophile bimoléculaire (SN2) est limitée aux électrophiles primaires et secondaires. Pour les électrophiles tertiaires, sur la base d’arguments stériques, seul le mécanisme SN1 est applicable, résultant généralement en une perte de l’information stéréochimique au niveau du carbone impliqué. Cependant, une recherche bibliographique montre qu’il existe quelques exceptions à cette règle, dans le cas de nucléophiles contenant des hétéroatomes. Nous proposons ici de réaliser, dans des conditions bien définies, des réactions de substitution d’électrophiles tertiaires par des réactifs organométalliques avec inversion de configuration. Ces réactions ne font pas partie à l’heure actuelle du répertoire de synthèse organique, alors qu’elles offrent un potentiel exceptionnel pour résoudre d’importants défis dans la construction de molécules organiques complexes. Le projet CatCoupling vise des recherches fondamentales variées concernant l’interaction eentre acide de Lewis, groupe partant et réactif organométallique, la stéréochimie impliquée dans ces processus, et le développement d’approches rationnelles vers l’identification de nouvelles réactions. La réalisation de ce projet fera progresser l’utilisation de réactifs organométalliques dans des domaines largement inexplorés de la réactivité chimique. Il en découlera de nouvelles stratégies de synthèse, en particulier pour accéder à des molécules complexes contenant un carbone quaternaire stéréogénique.