Développement d'insertions X-H sur des a-diazo-b-hydroxyesters O-protégés - Application à la première synthèse totale diversifiée des chaxalactines – CHAXATAC

L’identification et la synthèse de nouvelles molécules bioactives sont essentielles pour faire face aux enjeux sociétaux actuels dans le domaine de la santé et en particulier pour répondre aux problèmes d’antibio-résistance. Dans ce contexte, les produits naturels sont une source d’inspiration inépuisable. En effet, de nombreux projets de synthèse totale diversifiée (DTS) sont internationalement reconnus et ont conduit notamment à une meilleure compréhension de divers mécanismes biologiques ou à la mise au point de nouvelles thérapies. La haute complexité de synthèse des produits naturels représente un défi important pour un chimiste, mais ce travail est nécessaire pour produire de nouvelles molécules bioactives. D’autre part, le développement de nouvelles méthodologies de synthèse qui permettraient de synthétiser rapidement plusieurs produits naturels et leurs analogues à partir d’un précurseur commun serait un atout majeur pour la communauté scientifique dans ce domaine. Le projet CHAXATAC s’inscrit dans ce contexte et a pour objectif de développer une nouvelle méthodologie de synthèse, permettant d'accéder à des produits naturels complexes et à leurs analogues structuraux à partir d’un précurseur commun : un a-diazo-ß-hydroxy-ester O-protégé énantiopur. De nouvelles réactions d’insertion X-H (X = O, N, S, …) stéréosélectives seront développées sur des a-diazo-ß-hydroxy-esters O-protégés énantiopurs, utilisés comme plateforme hautement fonctionnalisable pour la préparation d'esters a,ß-dihétérofonctionnels variés incorporables dans le squelette des produits naturels. Ceci sera possible en raison de la grande réactivité de la fonction diazo. Aucune insertion X-H sur des a-diazo-ß-hydroxy-esters O-protégés n’a été rapportée jusqu’à présent, en raison de réactions compétitives de migrations 1,2-H et 1,2-R. Le défi de cette partie méthodologique est donc de développer des conditions réactionnelles permettant la réaction d’insertion en limitant la migration 1,2-H ou 1,2-R. Les a-diazo-ß-hydroxy-esters O-protégés seront synthétisés par des réactions d’additions nucléophiles asymétriques de diazoesters sur des aldéhydes, puis l’effort sera porté sur le développement de nouvelles réactions d’insertion X-H (X = O, N et S). Le projet sera ensuite étendu à des exemples de fluoration et de trifluorométhylation. L’efficacité de cette méthodologie de synthèse sera démontrée lors de la première synthèse totale des chaxalactines et de leurs analogues. Les chaxalactines, macrolactones à 22 chaînons, ont été isolées en 2011 à partir d’une souche de Streptomyces prélevée dans le désert de l’Atacama. Cette molécule présente une structure complexe, couplée à une activité biologique intéressante (antibiotique, antitumorale, …). La séquence réactionnelle addition nucléophile de diazoester/insertion X-H précédemment développée sera appliquée à la synthèse d’un fragment des chaxalactines avec une modulation fonctionnelle intéressante, qui permettra la synthèse d’analogues variés à partir d’un précurseur commun. L’activité antimicrobienne des composés synthétisés sera évaluée. Ce projet sera développé au sein de l’Institut des Molécules et Matériaux du Mans (UMR6283).