Passage de la barrière hémato-encéphalique par les antidotes conventionnels et nouveaux pour traiter l'empoisonnement aux organophosphorés. – BHE-OP-Antidotes

Les organophosphorés (OPs) constituent une classe de molécules de synthèse toujours largement utilisés comme insecticide mais également comme armes chimiques. Cette classe a fait l'objet de nombreuses investigations de la part de l'industrie chimique pour la recherche de pesticides plus efficaces et potentiellement moins délétères pour l'environnement. Par ailleurs, les autorités militaires s'intéressent à ces molécules pour en contrecarrer les effets. En effet, un certain nombre d’OPs posent de graves problèmes de toxicité au niveau environnemental ainsi qu’aux populations civiles ou militaires visés par des attaques perpétrées avec de tels composés. On compte mondialement environ 250 000 cas mortels d’intoxication aux OPs par an.
Les OPs interfèrent avec l'activité d’estérases essentielles pour la dégradation de certaines molécules actives au sein des organismes. La plus étudiée est l'acétylcholinestérase (AChE) qui hydrolyse l’acétylcholine. Ce neurotransmetteur est essentiel dans la transmission cholinergique de l'influx nerveux périphérique (SNP) et central (SNC) dont la défaillance entraine un syndrome cholinergique majeur qui associe des manifestations périphériques et des crises épileptiques. En cas d’empoisonnement accidentel par un OP ou lors d’attaques terroristes, le traitement conventionnel médical d'urgence consiste en l’injection d’antidotes composés de pyridinium oxime pour la réactivation de l'AChE et de substances contrant les effets de l'excès d'acétylcholine. Cependant, le pyridinium oxime demeurent inefficace pour la réactivation de l’AChE du SNC en raison de son faible passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE).
Le projet BHE-OP-Antidotes vise à découvrir des traitements d’ouverture transitoire de la BHE ou les systèmes de délivrance de médicaments vectorisés à utiliser pour faciliter le passage de la BHE par les molécules réactivatrices de l’AChE du SNC. Le projet utilise deux modèles in vivo complémentaires et validés pour ce type de travaux, la larve de poisson zèbre et la souris. Ces deux modèles sont prédictifs pour des applications chez l’humain étant donné la très forte conservation évolutive des processus biologiques étudiés. Le poisson zèbre ouvre la possibilité de réaliser de nombreuses combinaisons d’expériences dont les résultats seront validés avec le modèle mammifère. Ces modèles seront utilisés pour tester les conditions d’ouverture de la BHE selon une approche génétique ou pharmacologique en association avec une diminution de la neurotoxicité induite par les pyridiniums oximes conventionnels suite à l’intoxication par des OPs. La capacité de nanoparticules (NPs) biomimétiques vectorisés chargées en pyridinium oximes conventionnels ou de nouveaux antidotes à prévenir et traiter les effets sur le SNC d’une intoxication par les OPs sera évaluée. Pour les deux modèles utilisés, la combinaison d'études biochimiques, moléculaires et cellulaires, d'imageries fonctionnelles, d'études électroencéphalographiques et de tests locomoteurs seront mis en œuvre pour évaluer la restauration de l’intégrité fonctionnelle du SNC.
Le projet mobilise est réalisé en collaboration entre quatre équipes qui ont une expertise internationalement reconnue en chimie, biochimie, biologie moléculaire, neurosciences, toxicologie, pharmacologie et utilisation des modèles animaux en y incluant les effets des OPs sur le SNC et SNP, l’étude des réactivateurs de l’AChE, et l’étude de la perméabilité de la BHE : Pr. P. Babin, coordonnateur (INSERM U1211, Bordeaux) (modèle poisson zèbre, OPs et antidotes, effets cholinergiques et neuropathiques), Dr. N. Soussi-Yanicostas (INSERM U1141, Hôpital Robert Debré) (OPs et modèles d’épilepsie chez le poisson zèbre), le Dr. A.-G. Calas (Département Toxicologie & Risques Chimiques, IRBA, Brétigny) (modèle souris, OPs et antidotes, effets sur le SNC et le SNP) et le Dr. C. Chapouly (INSERM U1034, Bordeaux) (modèle souris, études in vitro et in vivo de la BHE et de sa perméabilité).