Mode d'Action Dual: Nouveaux Antimicrobiens ciblant la Réplication et la Traduction – MADNART

La résistance des micro-organismes aux antibiotiques (RMA) est devenue un enjeu médical, sociétal et économique majeur. En effet, le nombre de décès liés à des infections par des bactéries résistantes est évalué à 700 000 par an dans le monde. Certaines projections en prédisent 10 millions par an d'ici 30 ans. Actuellement, le coût global annuel induit par la RMA est estimé à 1.5 milliard d'euros. En absence de solution, la Banque Mondiale estime que le phénomène pourra provoquer des crises économiques majeures dans les prochaines décennies. Enfin, le risque croissant lié aux infections nosocomiales rendra rapidement caduques les bénéfices de la médecine et de la chirurgie moderne, replaçant l'humanité dans les conditions sanitaires antérieures à la découverte des antibiotiques. La solution à ce problème requiert une approche globale visant à contrôler et réduire l'utilisation massive d'antibiotiques, à contrôler la diffusion des germes résistants et à développer de nouveaux antibiotiques. Afin de canaliser les efforts en recherche et développement, L'OMS a récemment publié une liste prioritaire de bactéries résistantes aux antibiotiques contre lesquelles il est urgent de développer de nouvelles molécules efficaces, en particulier contre les bactéries à Gram négatif, comme les entérobactériacées, dont les multirésistances conduisent souvent à des impasses thérapeutiques.

Outre le bénéfice évident que représente la lutte contre la RMA pour les populations civiles en général, le contrôle des infections bactériennes est aussi un enjeu stratégique de défense, tant pour la sauvegarde des capacités opérationnelles des forces, en assurant la santé des combattants dans l'accomplissement de leurs missions de combat ou d'assistance aux populations, qu'en répondant aux risques biologiques, en particulier ceux liés au bioterrorisme, comme la manipulation et la dissémination de certaines espèces bactériennes à Gram négatif particulièrement pathogènes de la famille des Enterobacteriaceae comme Yersinia pestis ou encore certaines souches d’Escherichia coli, mais également d’autres familles de bactéries à Gram négatif d’intérêt pour la biodéfense comme Francisella tularensis, Burkholderia pseudomallei et Burkholderia mallei.

Le projet MADNART vise à développer une nouvelle classe de composés antibiotiques à action duale car ciblant les bactéries à Gram négatif d'intérêts civil et militaire, et capables d'inhiber simultanément et de manière synergique deux processus essentiels au fonctionnement et à l'adaptation des bactéries : la réplication et la mutagenèse de l’ADN d'une part et la synthèse des protéines (traduction et repliement) d'autre part. La fonction essentielle d’une des cibles (l’anneau beta) dans les processus d’adaptation ainsi que l’inhibition simultanée de plusieurs cibles sont deux facteurs qui promettent une faible capacité des pathogènes à développer de nouvelles résistances envers ces molécules innovantes.


Nous disposons actuellement d'une molécule prototype bifonctionnelle efficace contre les bactéries Escherichia coli, Acinetobacter baumannii et Klebsiella pneumoniae. L'objectif de ce projet est de développer ce prototype d'une part en élargissant son spectre d'activité antibactérienne à d'autres bactéries à Gram négatif d’intérêt civil ou défense, notamment Yersinia pestis et Burkholderia pseudomallei et d'autre part à le rendre encore plus performant en augmentant son activité spécifique pour les cibles intracellulaires.