Identification des interactions entre protéines du SARS CoV-2 et les facteurs de la réponse immunitaire innée – DARWIN

L’infection COVID-19, causée par un nouveau virus à ARN : le SARS-CoV-2, est apparue en Décembre 2019 à Wuhan, en Chine. Au 22 mars 2020, ~300,000 cas de COVID-19 et plus de 11 000 morts (létalité ~4%) ont été rapportés dans le monde. La très forte proportion de cas nécessitant une assistance respiratoire en unité de soins intensifs (~10%) submerge toutes les structures de santé. La pandémie de COVID-19 est une urgence sanitaire majeure représentant un défi sans précédent pour la communauté médicale. La communauté scientifique est aussi sollicitée pour trouver prophylaxie et traitement contre ce redoutable pathogène. Des efforts colossaux sont déjà mis en œuvre pour contrecarrer les mécanismes d’entrée du SARS-CoV-2, développer un vaccin et identifier des cibles thérapeutiques. Alors que les traitements couramment utilisés en cas d’infection par virus à ARN (HIV, HCV, EBOV, ZIKV, HeV et NiV) et le recours à l’hydroxychloroquine sont étudiés actuellement, aucun vaccin ni traitement efficace contre le SARS-CoV-2 ne sont à ce jour disponibles.
Nous proposons ici une contribution scientifique inédite et alternative qui vise à combattre l’échappement du SARS-CoV-2 au système immunitaire inné de l’hôte.
L’identification des interactions entre protéines virales et protéines hôtes qui sont cruciales dans l’infection permettra de déterminer les mécanismes impliqués dans la pathogenèse, et de définir des cibles thérapeutiques prometteuses. Grâce à la combinaison de deux approches d’interactomique innovantes et orthogonales, N2H et BioID conduites par des équipes expertes, nous serons capables d’identifier les interactions entre SARS-CoV-2 et les protéines humaines impliquées dans les réponses immunitaire anti-virale et inflammatoire. Ce projet va rapidement dresser un réseau exhaustif des interactions incluant des cibles thérapeutiques potentielles, et ouvrir ainsi de nouvelles voies de traitements. Basé sur des concepts innovants, nous allons mettre en œuvre des techniques de modélisation 3D de réseaux d’interactions protéine-protéine ayant pour but de délimiter des « disease modules » susceptibles être ciblés. Afin de faciliter un transfert rapide vers la clinique, nous nous intéresserons en priorité aux médicaments déjà munis d’une AMM. Nos données pourront ainsi être utilisées pour développer des thérapies combinées ciblant de manière synergique plusieurs disease modules. Notre projet correspond donc au thème « search for therapeutic targets and drug candidates », et plus précisément vise à restaurer la réponse immunitaire primaire et lutter contre la réponse inflammatoire secondaire délétère au cours du COVID-19.
Nos travaux sont de la plus haute importance : (i) vu la large distribution des cas de COVID-19 à travers le monde et son haut degré de contagiosité, la communauté virologique s’attend à la récurrence saisonnière d’une telle infection. C’est pourquoi il est important d’engager tous les moyens et d’étudier sous tous les angles possibles ce problème majeur ; (ii) Tout en espérant qu’un traitement ciblant SARS-CoV-2 soit découvert rapidement, notre approche est néanmoins susceptible d’aider à trouver rapidement un traitement efficace grâce à l’apport de données fondamentales essentielles ; et (iii), en associant une telle force de travail permettant une rapide caractérisation de ce nouvel agent infectieux, nous sommes convaincus que ces travaux vont servir de cadre facilement transposable pour approfondir et étendre nos connaissances à n’importe quel mécanisme infectieux émergent. Notre projet est donc d’intérêt majeur afin d’amener de nouveaux éclairages et données scientifiques en vue d’applications thérapeutiques. Notre démarche va apporter un savoir sans précèdent sur les stratégies des protéines du SARS-CoV-2 pour contrer la réponse immunitaire innée, et par sa nature semi-supervisée, élargir significativement nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques associés au COVID-19, au-delà de l’immunité innée.