Gènes liés à l'autophagie lors d'infection virale des lymphocytes B et dans la présentation antigénique. – AURIGENE

Les lymphocytes B (LB) sont des précurseurs de cellules productrices d’anticorps. Les LB sont également des cellules présentatrices d’antigènes professionnelles (CPA) qui peuvent activer les lymphocytes T (LT) CD4+ et CD8+ par la présentation de peptides dans le contexte du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II et de classe I, respectivement. Les LB sont des cibles des g-herpesvirus comme le virus d’Epstein-Barr (EBV) et le virus du sarcome de Kaposi (KSHV). Ceci peut mener à une grave hyperactivation de cellules immunitaires, principalement de LT CD8+. Ceci illustre la capacité remarquable des LB infectés par l’EBV en particulier, à induire l’expansion de ces lymphocytes cytotoxiques.
L’autophagie est un processus catabolique exécuté par des molécules ATG (autophagy-related) permettant la translocation de contenu cytoplasmique vers les lysosomes, après séquestration dans des vésicules à double membrane. L’autophagie est un acteur majeur de la biologie des LB. Elle permet la survie à long terme des LB mémoire, et des plasmocytes à longue durée de vie, et par conséquent l’homéostasie immunitaire. L’importance de l’autophagie dans les réponses humorales à long terme est illustrée par sa nécessité dans le maintien d’une protection contre des virus comme celui de la grippe. Il joue également des rôles pathogènes contribuant à la production continue d’autoanticorps lors d’une autoimmunité systémique chez la souris.
Le CMH de classe II présente des peptides qu’on a initialement associés à l’endocytose et à la phagocytose, liés à la dégradation lysosomale. Plus récemment, l’autophagie a également été associée à la génération de ces peptides. La contribution de l’autophagie à l’apprêtement d’antigènes endogènes sur les molécules du CMH-II est très pertinente pour les cellules non phagocytaires telles que les LB. L’un des partenaires de ce consortium a été un pionnier dans la découverte originale que l’autophagie génère des peptides présentés par le CMH-II. Ces études initiales ont montré que, dans certaines circonstances, les antigènes intracellulaires pouvaient être générés suite au catabolisme autophagique puis présentés aux lymphocytes T CD4+. Néanmoins, l’impact de l’autophagie sur la présentation d’antigène par les LB a été à ce jour principalement étudié in vitro.
Le rôle de la présentation de l’antigène par les LB, dépendante de l’autophagie, in vivo, est mal connu. Il est très probable que l’autophagie permet de maintenir l’activation des LT CD4+, mais pourrait aussi limiter l’immunosurveillance par les LT cytotoxiques comme dans le cas de l’infection par EBV.
En outre, le rôle joué par les molécules ATG pourrait être plus complexe que prévu initialement. En effet, certains processus endocytaires utilisent une partie de la machinerie autophagique et sont également impliqués dans la présentation de l’antigène. En outre, ils pourraient être nécessaires pour l’entrée de certains virus dans les cellules cibles, ou inversement pour limiter l’infection.
Ainsi, il parait crucial d’évaluer les rôles joués par les molécules ATG dans les LB en utilisant des approches in vivo et des modèles d’infection virale. Cette question sera abordée en (i) décrivant le rôle fonctionnel de la machinerie ATG dans l’endocytose par les LB, y compris lors de l’entrée des g-herpesvirus dans leurs cellules cibles, (ii) en caractérisant in vivo le rôle joué par les molécules ATG dans la réponse des centres germinatifs et la présentation antigénique, et en (iii) définissant l’impact des protéines de l’autophagie sur l’infection par EBV et la protection antivirale exercée par les LT spécifiques in vivo.