Dysfonctions mitochondriales et métaboliques dans le syndrome progéroïde de Cockayne et perspectives thérapeutiques – CSMetabolism

Le syndrome de Cockayne (CS) est une maladie génétique rare, actuellement dépourvue de traitement, et caractérisée par un vieillissement extrêmement précoce, par des défauts neurologiques graves, par une hypersensibilité aux UVs et par une courte espérance de vie. Ce projet est basé sur l'identification et la validation récentes de l’altération d’une voie cellulaire dans les cellules de patients CS, qui est découplée du défaut bien documenté de réparation de l'ADN, et qui implique plutôt une atteinte mitochondriale et métabolique. L'ampleur et les conséquences de cette altération métabolique au niveau moléculaire et cellulaire restent à élucider et constituent le sujet principal de la présente proposition. Il est important de noter que le CS présente un large spectre de gravité constituant un continuum clinique dont les raisons ne sont pas encore comprises. Notre hypothèse de travail est que des altérations métaboliques sont largement responsables des différents phénotypes cliniques du CS. Au-delà d’une altération des équilibres énergétiques, les changements métaboliques affectent également les voies de signalisations cellulaires, la protection contre les ROS (espèces réactives de l'oxygène) et le tableau épigénétique.

Notre objectif est de disséquer la déficience métabolique du CS et ses conséquences sur la fonction cellulaire, et d'ouvrir la voie à une intervention thérapeutique, incluant les effets protecteurs du métabolisme, contre le processus de vieillissement. En effet, la réversion complète des altérations par un dérivé de porphyrine agissant sur le stress oxydatif et nitrosatif, le MnTBAP que nous avons précédemment démontré dans les cellules de patients CS, est l'élément clé d'une nouvelle thérapie. Le MnTBAP a obtenu la Désignation de Médicament Orphelin pour CS et est bien toléré in vivo.

La présente demande a trois objectifs principaux. Objectif 1. Lier la gravité des symptômes cliniques du CS, et donc la sensibilité à répondre au traitement par le MnTBAP, aux modifications des paramètres mitochondriaux. Pour cela, nous évaluerons l'atteinte mitochondriale et sa réversion par le traitement. Objectif 2. Relier les défauts du CS aux changements métaboliques dans les cellules de patients en utilisant une approche systématique des principales voies métaboliques et de leurs effets protecteurs contre les ROS. Les résultats provenant des cellules de patients seront intégrés au système de notation spécifique à la maladie développé par les membres du consortium. Objectif 3. Évaluer l'étendue des altérations mitochondriales et métaboliques sur les cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites) dérivées de patients CS, et sur les organoïdes neuroectodermiques (que seul notre consortium a produit à partir de cellules CS-iPS). Les approches précédemment indiquées pour les cellules différenciées seront appliquées sur ces cellules/structures, et nous consoliderons les données précliniques sur l'effet du MnTBAP. Ce projet repose sur une combinaison de nouveaux concepts, sur une collection unique de biomatériaux dérivés de patients et sur un lien direct entre les chercheurs et les cliniciens, afin de disséquer les causes sous-jacentes et d’ouvrir la voie à une intervention thérapeutique pour le CS.