Mucoviscidose et dysfonctionnements respiratoires – MucoReaDy

L'objectif du projet MucoReaDy est d'étudier l'altération du mécanisme de clairance mucolilicaire pour la pathologie de la mucoviscidose et de l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA), dans une perspective de dynamique du mucus. Dans ces pathologies, le dysfonctionnement pulmonaire s'aggrave progressivement au fil du temps, entraînant une diminution du pourcentage du volume expiratoire forcé prévu en 1s (ppFEV1), annonçant une maladie pulmonaire s'aggravant au fil du temps, souvent irréversible. Le dépistage des nouveau-nés a permis de mettre en place rapidement des thérapies standardisées chez les enfants atteints de mucoviscidose, ce qui a permis d'améliorer leur condition de croissance, de nutrition et de maladie pulmonaire. Pourtant, la mortalité prématurée demeure, avec une survie médiane prévue de 47 ans.

Nous souhaitons obtenir une compréhension précise des mécanismes impliqués dans la production de mucus, la maturation, l'auto-stratification et surtout le mouvement induit par ses interactions avec son environnement complexe et mobile. Afin d'explorer ce sujet, nous souhaitons bénéficier d'une synergie entre les mathématiques et la simulation (LMAP, UMR CNRS 5142), la médecine (CHU Bordeaux et CHU Toulouse) tant pour la médecine adulte que pour la pédiatrie, la physique et la chimie de la matière molle (IPREM, UMR CNRS 5254).

Les questions que nous abordons pour étudier ce problème sont, parmi beaucoup d'autres : Comment les différents états de maturation du mucus influencent sa rhéologie? En fonction de son environnement, est-il possible de prédire la fonctionnalité du mucus par modélisation (modèle mathématique et simulation). Est-il possible de construire une cartographie prédictive qui ne prendra en compte que quelques paramètres rhéologiques afin de montrer l'évolution de la clairance mucociliaire? En particulier dans le contexte de la pathologie de la mucoviscidose et de son traitement? La méthodologie peut-elle être suffisamment robuste pour estimer le risque d'une résistance à la thérapie médicamenteuse ou non ? Compte tenu des modèles de polymérisation, pouvons-nous expliquer les temps caractéristiques de l'évolution de l'aspergillose ? Pouvons-nous expliquer sa résistance à la thérapie antifongique ? Cela clarifierait le protocole entre la thérapie corticoïde/antifongique pour l'ABPA.

Le projet est organisé en 4 tâches principales, la première étant consacrée à la coordination.

La deuxième tâche se concentrera sur la modélisation avancée et la simulation numérique de l'environnement de l'épithélium pulmonaire, en impliquant le moins possible de paramètres : système CFTR/transcystose, cils élastiques, cellules gobelets, mucines, maturation du mucus, pus/activité bactérienne, voies aériennes.

Au niveau clinique, le projet MucoReaDy veut prouver que ce diagnostic rapide et bon marché peut être utilisé pour vérifier l'efficacité d'une thérapie sur un patient, en quelques semaines seulement au lieu de 3 à 6 mois, échelle de temps clinique actuelle. Ces aspects concernent la tâche 3. En effet, notre but est de vérifier si l'évolution de la rhéologie correspond à l'évolution des indicateurs cliniques du patient, afin d'identifier le plus rapidement possible toute résistance à la thérapie. L'objectif urgent est le correcteur de nouvelle génération pour la FK, la triple thérapie (Trikafta) Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, disponible en 2020 pour les personnes de plus de 12 ans.

Une autre originalité du projet est la modélisation de la prolifération des agents et de leur mobilité dans cet environnement, traitée dans la tâche 4. L'objectif est d'obtenir les facteurs de croissance, de transport et de diffusion/dispersion l'échelle cellulaire, en vue de les injecter dans des modèles à plus grande échelle. Cela sera appliqué à la prolifération fongique et bactérienne, en se concentrant sur l'ABPA mais aussi appliqué à Pseudomonas Aeruginosa et au complexe Burkholderia cepacia.