Mucoviscidose et dysfonctionnements respiratoires – MucoReaDy

L’approche mathématique porte sur la modélisation, à l’échelle microscopique, du transport et des réactions au sein d’un mélange complexe d’eau, de mucines, de mucus et d’air. Elle se situe à l’échelle des cellules caliciformes et des cellules épithéliales ciliées qui tapissent les voies respiratoires. Le modèle prend en compte la production et l’absorption de ces constituants, ainsi que les conditions aux limites d’entrée et de sortie. Trois mécanismes principaux interviennent dans le transport transcellulaire du chlorure et de l’eau : la sécrétion et l’absorption par différents canaux, ainsi que le transport paracellulaire vers et depuis le liquide de surface des voies respiratoires. La mucoviscidose rompt l’équilibre entre sécrétion et absorption et compromet l’hydratation du mucus. Ce déséquilibre peut également perturber le pH, mais ce sont les concentrations en eau et en mucines qui, dans ce modèle, déterminent la faiblesse de la clairance mucociliaire.

L’introduction de la maturation des mucines vise à représenter les phénomènes suivants : les mucines sont libérées par les cellules caliciformes et les glandes sous-muqueuses, puis transportées et diffusées dans le liquide périciliaire, qui conserve un comportement newtonien, jusqu’à leur assemblage en chaînes polymériques formant un mucus de type gel, doté de propriétés rhéologiques spécifiques. Cette polymérisation des mucines en mucus, que nous appelons « maturation », peut procéder par croissance en chaîne. Par ailleurs, estimer et comprendre le temps nécessaire au passage de mucines aux propriétés newtoniennes à un mucus présentant une ou plusieurs propriétés non newtoniennes permettrait de modéliser et de quantifier la thixotropie du mucus.

La méthode mathématique développée au LMAP repose donc sur une modélisation par équations aux dérivées partielles (EDP). Le mucus est décrit par une équation de Stokes tridimensionnelle dont la viscosité dépend du taux de cisaillement et de la concentration en mucines. Cette dernière est elle-même déterminée par une équation multi-composants de transport, diffusion et réaction.

Le volet clinique a consisté à recueillir des échantillons d’expectorations de patients atteints de mucoviscidose aux CHU de Bordeaux et de Toulouse. Rheonova a réalisé les mesures rhéologiques sur ces échantillons et produit les rhéogrammes. Vers la fin du projet, l’IPREM a obtenu l’autorisation L2 de manipuler des échantillons humains et s’est doté d’équipements permettant de contrôler la température, l’humidité et les conditions de cisaillement. L’institut a ensuite étudié les effets de la dilution et de l’hétérogénéité sur des « biogels jumeaux ».

Les propriétés rhéofluidifiantes ont été extraites afin de définir un indice de clairance mucociliaire, d’établir une « carte » de cet indice en fonction de deux paramètres rhéologiques, puis de confronter ces résultats aux simulations numériques.

Les mesures rhéologiques réalisées par Rheonova ont permis de définir la plage de propriétés du mucus utilisée dans le modèle numérique. Au LMAP, une méthode itérative robuste a été développée pour simuler l’écoulement du mucus tout en imposant l’incompressibilité du fluide et la continuité des vitesses entre les cils et le fluide. Les simulations ont fourni une estimation de la clairance mucociliaire en fonction de deux paramètres rhéologiques, sous la forme d’une carte. Les mesures répétées sur les expectorations peuvent y être reportées afin de suivre la trajectoire de chaque patient au cours du temps.

Sur une période de 12 mois, 71 échantillons ont été recueillis auprès de 14 enfants et de 10 adultes, à l’inclusion puis après 1, 3, 6 et 12 mois. Les données cliniques ont permis d’examiner la cohérence de la carte de clairance avec la survenue d’exacerbations et le type d’infection. Les échantillons contenant du sang, constitués principalement de salive ou contenant du mucus desséché ont été exclus de l’analyse rhéologique.

Le principal résultat est la validation d’une preuve de concept pour le suivi de la réponse à la trithérapie elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor (ETI) : les trajectoires sur la carte de clairance calculée étaient cohérentes avec la réponse au traitement chez tous les adultes évaluables et chez plus de 70% des enfants. Les dernières analyses pédiatriques ont été achevées début 2026, et les discordances restantes nécessitent d’approfondir l’étude du transport du mucus chez l’enfant.

La démarche du projet et ses premiers résultats ont également été présentés dans un article de vulgarisation accompagné d’une bande dessinée, publié dans Ébullition(s) en novembre 2025.

La preuve de concept obtenue chez les adultes atteints de mucoviscidose traités par la trithérapie elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI) ouvre la voie à un suivi plus fin de la réponse aux modulateurs de CFTR. La mesure de la clairance mucociliaire pourrait permettre de détecter des changements fonctionnels précoces et de compléter les indicateurs cliniques et spirométriques utilisés pour évaluer l’efficacité des traitements. Une validation sur des cohortes plus larges et dans le cadre d’un suivi longitudinal sera nécessaire pour établir la portée clinique de cet indicateur.

Cette perspective est particulièrement pertinente pour le suivi de nouvelles thérapies, compte tenu du coût élevé de l’ETI. Un indicateur sensible et accessible pourrait aider à identifier les patients qui bénéficient d’un traitement, à comparer les réponses thérapeutiques et à mieux orienter le suivi, avec l’objectif d’améliorer l’efficience des prises en charge. Les résultats obtenus chez l’adulte doivent toutefois être approfondis en pédiatrie, où l’évolution des voies respiratoires, les modalités de prélèvement et les mesures de référence imposent une validation spécifique.

Enfin, l’approche développée pourrait être étendue à d’autres pathologies respiratoires associées à une altération du transport du mucus, notamment celles susceptibles d’évoluer vers une insuffisance respiratoire. Cette extension nécessitera d’adapter et de valider les modèles et les mesures rhéologiques pour chaque contexte clinique.

L'objectif du projet MucoReaDy est d'étudier l'altération du mécanisme de clairance mucolilicaire pour la pathologie de la mucoviscidose et de l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA), dans une perspective de dynamique du mucus. Dans ces pathologies, le dysfonctionnement pulmonaire s'aggrave progressivement au fil du temps, entraînant une diminution du pourcentage du volume expiratoire forcé prévu en 1s (ppFEV1), annonçant une maladie pulmonaire s'aggravant au fil du temps, souvent irréversible. Le dépistage des nouveau-nés a permis de mettre en place rapidement des thérapies standardisées chez les enfants atteints de mucoviscidose, ce qui a permis d'améliorer leur condition de croissance, de nutrition et de maladie pulmonaire. Pourtant, la mortalité prématurée demeure, avec une survie médiane prévue de 47 ans.

Nous souhaitons obtenir une compréhension précise des mécanismes impliqués dans la production de mucus, la maturation, l'auto-stratification et surtout le mouvement induit par ses interactions avec son environnement complexe et mobile. Afin d'explorer ce sujet, nous souhaitons bénéficier d'une synergie entre les mathématiques et la simulation (LMAP, UMR CNRS 5142), la médecine (CHU Bordeaux et CHU Toulouse) tant pour la médecine adulte que pour la pédiatrie, la physique et la chimie de la matière molle (IPREM, UMR CNRS 5254).

Les questions que nous abordons pour étudier ce problème sont, parmi beaucoup d'autres : Comment les différents états de maturation du mucus influencent sa rhéologie? En fonction de son environnement, est-il possible de prédire la fonctionnalité du mucus par modélisation (modèle mathématique et simulation). Est-il possible de construire une cartographie prédictive qui ne prendra en compte que quelques paramètres rhéologiques afin de montrer l'évolution de la clairance mucociliaire? En particulier dans le contexte de la pathologie de la mucoviscidose et de son traitement? La méthodologie peut-elle être suffisamment robuste pour estimer le risque d'une résistance à la thérapie médicamenteuse ou non ? Compte tenu des modèles de polymérisation, pouvons-nous expliquer les temps caractéristiques de l'évolution de l'aspergillose ? Pouvons-nous expliquer sa résistance à la thérapie antifongique ? Cela clarifierait le protocole entre la thérapie corticoïde/antifongique pour l'ABPA.

Le projet est organisé en 4 tâches principales, la première étant consacrée à la coordination.

La deuxième tâche se concentrera sur la modélisation avancée et la simulation numérique de l'environnement de l'épithélium pulmonaire, en impliquant le moins possible de paramètres : système CFTR/transcystose, cils élastiques, cellules gobelets, mucines, maturation du mucus, pus/activité bactérienne, voies aériennes.

Au niveau clinique, le projet MucoReaDy veut prouver que ce diagnostic rapide et bon marché peut être utilisé pour vérifier l'efficacité d'une thérapie sur un patient, en quelques semaines seulement au lieu de 3 à 6 mois, échelle de temps clinique actuelle. Ces aspects concernent la tâche 3. En effet, notre but est de vérifier si l'évolution de la rhéologie correspond à l'évolution des indicateurs cliniques du patient, afin d'identifier le plus rapidement possible toute résistance à la thérapie. L'objectif urgent est le correcteur de nouvelle génération pour la FK, la triple thérapie (Trikafta) Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, disponible en 2020 pour les personnes de plus de 12 ans.

Une autre originalité du projet est la modélisation de la prolifération des agents et de leur mobilité dans cet environnement, traitée dans la tâche 4. L'objectif est d'obtenir les facteurs de croissance, de transport et de diffusion/dispersion l'échelle cellulaire, en vue de les injecter dans des modèles à plus grande échelle. Cela sera appliqué à la prolifération fongique et bactérienne, en se concentrant sur l'ABPA mais aussi appliqué à Pseudomonas Aeruginosa et au complexe Burkholderia cepacia.