Développement d’une nanothérapie pour la modulation de la réponse immunitaire pendant le sepsis – NANOSEPSIS

Le sepsis (communément appelé septicémie) se caractérise par une réaction inflammatoire systémique exacerbée en réponse à une infection généralisée. Ordinairement, la détection de molécules bactériennes étrangères par le système immunitaire, provoque l'activation des monocytes et la production de cytokines pro-inflammatoires, cette cascade de signaux stimulant le recrutement de nouvelles cellules immunitaires pour combattre l'infection. Cependant, pendant un sepsis, la présence de pathogènes dans le sang engendre une activation incontrôlée et excessive du système immunitaire pouvant provoquer une hypotension, une défaillance multiviscérale et éventuellement la mort du patient. A l’exception de traitements antibiotiques associés à une assistance cardiaque et respiratoire, il n'y a actuellement pas de thérapies reconnues contre le sepsis. Ce manque de stratégies thérapeutiques entraîne un fort taux de mortalité, pouvant aller jusqu’à 50% en cas de choc septique. Ainsi selon l’OMS, plus de 6 millions de personnes par an meurent des conséquences d’un sepsis.

L’obstacle principal rencontré lors du développement de traitements immunomodulateurs contre le sepsis est la coexistence de phases d'hyper-inflammation et d'hypo-inflammation. Les médecins s’accordent sur le fait que bien que les thérapies anti-inflammatoires traditionnelles réduisent la mortalité précoce, leurs effets non ciblés peuvent exacerber la phase immunosuppressive et augmenter la mortalité tardive. Nous pensons donc que pour être efficaces, les stratégies thérapeutiques d’immunomodulation doivent présenter 2 caractéristiques importantes : un effet rapide, et une sélectivité envers l'inflammation systémique afin de protéger l'intégrité du système immunitaire nécessaire pour combattre l'infection.
Basé sur ce constat nous proposons de développer une série de nanoparticules dotées d’une forte affinité envers les monocytes pro-inflammatoires sanguins. En effet, ces cellules se trouvent très en amont dans le mécanisme de la pathologie, de plus elles sont facilement et rapidement accessibles par des nanoparticules administrées par voie intraveineuse. Ces nanoparticules nous serviront pour le transport d’un nouvel inhibiteur spécifique ayant déjà démontré une activité anti-inflammatoire ciblé sur les monocytes mais ne portant pas préjudice au système immunitaire de l’hôte.

La première partie de notre projet sera de développer toute une série de nanoparticules de différentes compositions chimiques afin d’obtenir les meilleures formulations en termes de taille, d’efficacité de chargement et de stabilité. Les formulations les plus prometteuses seront testées dans différents modèles cellulaires afin de mesurer leur ciblage envers les monocytes pro-inflammatoires ainsi que leurs effets anti-inflammatoires. Les meilleures nanoparticules seront finalement expérimentées dans différents modèles souris de sepsis afin d’établir leur biodistribution, leur pharmacocinétique ainsi que leur efficacité thérapeutique.

Nous pensons que grâce à notre combinaison unique alliant adressage cellulaire (nanoparticules) et sélectivité moléculaire (inhibiteur spécifique), notre stratégie permettra la réduction de la composante inflammatoire du sepsis sans affaiblir le système immunitaire.