CE17 - Recherche translationnelle en santé

Thérapie génique de l'ALS par restauration du metabolisme neuronal du cholesterol – NeuroCYP

Résumé de soumission

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par une paralysie musculaire due à une dégénérescence des motoneurones. Il existe les formes sporadiques (90%) et familiales de SLA dues à des mutations du gène C9ORF72, SOD1…. Actuellement, aucun traitement n’arrête la progression de la maladie et les patients meurent 3 à 5 ans après les premiers signes. Il est donc crucial de développer de nouvelles approches thérapeutiques notamment pour les patients symptomatiques. Notre laboratoire a démontré l’efficacité thérapeutique d’une surexpression de CYP46A1, enzyme neuronale impliquée dans la voie du cholestérol, dans plusieurs maladies neurodégénératives.
L’objectif de mon projet est de réaliser les étapes précliniques de validation d’une stratégie de thérapie génique de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) visant à restaurer le métabolisme neuronal du cholestérol affecté dans la SLA, via l’apport dans les motoneurones de son enzyme clé, CYP46A1, à l’aide d’un AAV. Je viens de réaliser la preuve de concept de l’efficacité de cette approche dans un modèle murin sévère de SLA (SOD1). Une administration intraveineuse unique d’AAV-CYP46A1 permet non seulement de prévenir mais surtout de corriger les anomalies motrices et neuropathologiques existantes.
Mes objectifs sont 1) compléter la preuve de concept que j’ai faite dans le modèle SOD1G93A dans un autre modèle murin (C9ORF72) et ainsi confirmer que notre approche peut être appliquée à plusieurs types de SLA (familiales génétiques mais aussi les formes sporadiques) et établir une étude de dose réponse dans le modèle murin SOD1G93A ; 2) disséquer les mécanismes moléculaires, métaboliques et cellulaires des effets thérapeutiques de CYP46A1 notamment dans les motoneurones ; 3) réaliser les étapes translationnelles de faisabilité et tolérance chez le primate non-humain (protocole clinique, voie d’administration, dose) en optimisant le ciblage efficace des motoneurones corticaux et spinaux avec préparant une demande d’essai clinique de phase I/II.

Coordination du projet

Françoise PIGUET (INSTITUT DU CERVEAU MOELLE EPINIERE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ICM INSTITUT DU CERVEAU MOELLE EPINIERE

Aide de l'ANR 335 664 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 36 Mois

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