Thérapie de l'épilepsie par synchrotron – STEP

L'objectif principal de STEP est de collecter toutes les données précliniques nécessaires sur l'efficacité et l'innocuité des microfaisceaux générés par synchrotron, afin de permettre le premier essai clinique chez des patients atteints d'épilepsie réfractaire du lobe mésio-temporal. STEP représente la transition entre 20 ans de recherche fondamentale sur la Microbeam Radiation Therapy ou MRT, et le développement clinique d'une approche innovante de radiochirurgie des maladies cérébrales.
Au cours des vingt dernières années, le flux extrêmement élevé de photons générés par les synchrotrons de 3ème génération, a permis le développement de nouvelles stratégies d'irradiation très prometteuses pour une radiothérapie innovante. En particulier, la possibilité de diviser les rayons X générés par le synchrotron faiblement divergents en réseaux de microfaisceaux de 50 µm de large, séparés par 200-800 µm, a permis l'émergence de la MRT. Plusieurs études précliniques réalisées par les partenaires de STEP et d'autres groupes ont montré que la MRT offre une procédure particulièrement sûre pour transecter ou léser des régions cérébrales spécifiques, sans les effets secondaires tissulaires, vasculaires ou comportementaux habituels de la radiothérapie conventionnelle. La collaboration entre ingénieurs, chercheurs et cliniciens de la ligne de faisceaux biomédicale (ID17) de l'Installation européenne de rayonnement synchrotron (ESRF), de l'INSERM et du CHU de Grenoble-Alpes a montré l'efficacité de la MRT dans des modèles animaux d'épilepsie pour supprimer les crises et les synchronisations neuronales pendant plusieurs mois, sans effets délétères histologiques ou fonctionnels. Ainsi, la MRT a le potentiel de devenir une technologie de rupture pour le traitement de maladies où la cible est entourée de tissus dont la fonction doit être préservée, comme c’est le cas dans les épilepsies focales et plusieurs autres maladies neurologiques.
Notre expertise préclinique et l'expérience récente de l'irradiation des patients à l'ESRF, ainsi que l'étroite collaboration avec le CHU de Grenoble devraient permettre la réalisation du premier essai clinique de la MRT en 2025. Pour atteindre cet objectif ambitieux, STEP déterminera le protocole optimale de MRT pour une suppression efficace des crises, dans un modèle d'épilepsie du lobe mésiotemporal chez le rat (WP1) et corrélera ces informations avec les seuils de toxicité déterminés chez des rats et des porcs normaux (WP2). Ces données permettront de préparer la documentation requise par les organismes français de réglementation et de sécurité et de concevoir un protocole adapté pour le premier essai clinique de sécurité chez des patients épileptiques (WP3).
Le choix de considérer en premier lieu l'épilepsie du lobe mésio-temporal (MTLE) est motivé par plusieurs aspects: (i) il s'agit d'une épilepsie focale pharmaco-résistante et bien décrite; (ii) la résection chirurgicale de la zone épileptique après craniotomie, est l'option thérapeutique de référence actuelle pour cette forme d'épilepsie, qui est efficace dans 50 à 80% des cas, mais qui reste risquée et qui représente un coût important pour les systèmes de santé; (iii) le programme de chirurgie de l'épilepsie du CHU de Grenoble a permis de développer une grande expertise des patients MTLE et la constitution d'une cohorte significative pour les essais cliniques sera possible; (iv) les modèles animaux de MTLE sont bien décrits et les membres du consortium ont déjà l'expertise nécessaire pour utiliser de tels modèles.
Les membres du consortium ont une expertise complémentaire pour mener ce projet et travaillent ensemble depuis plus de 5 ans. Les points forts de STEP reposent sur des études précliniques de haut niveau qui sont robustes et permettront un transfert en douceur vers les essais cliniques de Phase I. Nous sommes convaincus que STEP fournira une approche thérapeutique très innovante et potentiellement applicable en dehors du domaine de l'épilepsie.