CE17 - Recherche translationnelle en santé

Imagerie Innovante et BIOmarqueurs cognitifs pour prédire la progression de la maladie de Huntington – I2BIO-HD

Imagerie et biomarqueurs cognitifs innovants pour prédire la progression de la maladie de Huntington

Démontrer que la combinaison d’imagerie multimodale de haut niveau, de biomarqueurs périphériques, de nouveaux tests cognitifs et une approche statistique innovante permettra de définir des trajectoires de progression de la maladie de Huntington et d’identifier des profils de patients à différents stades de la maladie, dès le stade prodromal.

Définir un modèle de progression de la maladie de Huntington et établir une stratégie d'enrichissement afin d’améliorer la sélection des patients dans des essais thérapeutiques futurs.

Les traitements ciblant la maladie de Huntington sont actuellement évalués chez des patients symptomatiques (patients HD) définis comme ayant un score moteur supérieur à 5 (selon l’échelle UHDRS). La plupart des essais cliniques utilisent comme critère primaire soit les scores évalués sur cette échelle, validée dans tous les pays (cette échelle quantifie les symptômes moteurs, cognitifs, fonctionnels et psychiatriques), soit le score composite cUHDRS qui combine plusieurs sous-ensembles de cette échelle. Cependant, même avec la meilleure mesure clinique et les stratégies d’enrichissement actuelles, des centaines de patients sont nécessaires afin de démontrer une amélioration de la progression de la maladie (ralentissement) par rapport à un groupe placebo. Par exemple, l’utilisation du cUHDRS ou de l’atrophie du caudé, qui est actuellement le meilleur biomarqueur de la progression de la maladie, nécessite environ 1000 et 400 patients respectivement avec un suivi sur deux ans. De plus, même si des altérations cliniques et biologiques ont été détectées au moins 10-15 ans avant le diagnostic officiel dans des grandes cohortes, peu de marqueurs permettent de distinguer les pre-HD des sujets contrôles (non porteurs de la mutation) sur une fenêtre temporelle raisonnable (par exemple de 24 mois). Ainsi, il n’est donc actuellement pas possible d’envisager d’inclure des pre-HD pour des essais thérapeutiques. Or, des marqueurs sanguins périphériques spécifiques de la neurodégénérescence, des paramètres d’imagerie TEP et IRM, ainsi que des tests innovants de calculs et de langage, ont été validés récemment dans des petites cohortes pre-HD en comparant avec un groupe placebo. Ces premiers résultats sont donc très encourageants pour le suivi de ces pré-patients. Enfin, il existe actuellement peu de critères d’inclusion des patients dans les essais cliniques sur la maladie de Huntington et la plupart des inclusions se basent principalement sur le nombre de répétition du triplet CAG ou sur la capacité fonctionnelle, ce qui ne permet pas de stratifier ou de prédire de façon précise la progression de la pathologie. Il est donc essentiel de développer des nouvelles mesures et méthodes pour mieux intégrer les pre-HD dans le futur.<br />Notre objectif principal est de démontrer qu’une approche multimodale combinant des nouveaux marqueurs d’imagerie, des mesures cognitives innovantes (incluant des tests sur le langage, développés par les partenaires de ce projet) et des données biologiques, permet d’identifier des biomarqueurs, seuls ou combinés, suffisamment sensibles pour détecter la progression de la maladie dans des petites cohortes, non seulement chez les patients symptomatiques mais également chez les pre-HD. L’objectif est également de modéliser la progression de la maladie et de définir une stratégie d’enrichissement afin d’optimiser la sélection des patients et des pre-HD dans les futurs essais cliniques.

Nous allons conduire une étude observationnelle prospective dans une cohorte 20 patients, 40 pre-HD et 20 volontaires sains. Chaque participant sera suivi pendant 24 mois à des temps précis : la mesure des scores UHDRS et les évaluations cliniques et cognitives seront évaluées à l’entrée puis à T +1 mois, T+12 mois et T+24 mois. Les marqueurs sanguins et les paramètres d’imagerie TEP et IRM seront mesurés à T+ 1 mois et à T+24 mois. La durée totale de l’étude sera de 4 ans.
Le projet s’articule en 3 volets incluant des stratégies innovantes. Le premier volet permettra d’optimiser des tests, notamment des tests de langage qui ont été validés chez des patients symptomatiques sur notre cohorte de pre-HD. Le second volet évaluera la sensibilité des nouveaux marqueurs d’imagerie chez les pre-HD en combinant les approches les plus récentes des techniques d’imagerie TEP et IRM qui n’ont jamais été appliquées ensemble dans les études déjà menées chez les patients symptomatiques. Enfin, le troisième et dernier volet sera en charge des analyses statistiques selon une approche de machine learning afin de 1) définir un score composite multidomaine en présumant qu’il sera plus sensible pour mesurer des évolutions cliniques que des tests individuels ; 2) identifier des profils de patients et des prédicteurs de trajectoires de progression de la maladie; 3) établir des modèles de stratification afin d’améliorer la sensibilité des résultats dans des petites cohortes malgré la variabilité inhérente à cette pathologie.

Aucun résultat de cette étude n’est encore disponible. Les premiers résultats seront issus de l’étude transversale qui n’est pas terminée.

Notre projet constituera une avancée importante dans le domaine en apportant des outils puissants pour suivre, et également prédire l’évolution clinique des patients, dès la phase très précoce de la maladie (pre-HD). A terme, nous pourrons définir un score composite permettant d’identifier les profils de patients les plus adaptés pour évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans des cohortes de tailles réduites lors de futurs essais cliniques.
Grâce à la validation de nos biomarqueurs sensibles et précoces, pris isolément ou combinés, ce projet permettra en effet de réduire le nombre de patients requis dans un essai clinique (comme les essais de phase 2 et chirurgicaux) ainsi que la durée de l'étude, ce qui permettra une réduction des coûts de ces études, qui sont un obstacle majeur dans l'industrie biotechnologique et pharmaceutique pour initier et mener des essais cliniques notamment avec de la thérapie génique.
De plus, notre projet offrira une opportunité unique de mener une étude à plus grande échelle avec des patients pré-HD et symptomatiques afin d’améliorer encore plus les modèles de progression de la maladie et fournir des indicateurs diagnostiques et pronostiques, au niveau individuel. Ceux-ci pourront être utilisés pour les soins aux patients et pour identifier précocement les sujets qui pourraient bénéficier d'un traitement spécifique. Enfin, ces outils puissants d’évaluation des troubles cognitifs pourront être généralisés à d'autres maladies neurodégénératives.

NA

Les patients atteints de maladie de Huntington (MH) souffrent de troubles moteurs, cognitifs et comportementaux, avec des phénotypes hétérogènes et une évolution temporelle variable. Cela induit une forte variance des marqueurs de la MH dont aucun n’est actuellement suffisamment sensible pour mesurer la progression de la maladie dans de petites cohortes, prédire l’entrée dans la maladie chez des porteurs de la mutation (preMH) ou mesurer une évolution significative de leur état sur une fenêtre temporelle raisonnable. De plus, ils ne permettent pas une stratification fine des patients. La puissance de nouveaux outils spécifiques doit donc être testée de manière approfondie.
Notre objectif est de définir un modèle de progression de la maladie et d'établir une stratégie d'enrichissement afin d'améliorer la sélection des patients pour les futurs essais thérapeutiques.
Pour cela, nous combinerons des tests cognitifs nouvellement validés, des techniques d’imagerie multimodale de haut niveau, des marqueurs biologiques et une approche statistique innovante. Les outils cognitifs inclueront i) une batterie rapide (15 min) digitalisée dont notre équipe a démontré qu’elle permettait de réduire d’un facteur 5 le nombre de patients HD nécessaires pour évaluer l’efficacité d’un traitement, par rapport à des scores classiques (cUHDRS) ; ii) l’analyse du langage spontané permettant de classifier correctement des sujets sains, preMH et MH. L’imagerie multi-modale sur une caméra TEP-IRM comprendra un nouveau traceur TEP, le [18F]-MNI659 mesurant l’activité de la phosphodiestérase 10A, marqueur précoce de la MH, et des techniques d’IRM multimodales telles que la morphométrie, l’IRM de diffusion classique et NODDI, l’analyse de l’épaisseur corticale et de la morphologie des sillons corticaux. Les paramètres biologiques concerneront la mesure des neurofilaments à chaine légère, marqueur sanguin le plus précoce de la MH. Enfin, les analyses statistiques viseront à 1) définir un score composite multidomaine en présumant qu’il sera plus sensible pour mesurer des évolutions cliniques que des tests individuels ; 2) identifier des profils de patients et des trajectoires de progression de la MH grâce à une approche de clustering non supervisée ; 3) identifier les meilleurs prédicteurs, isolément ou combinés, et d'établir leur valeur pronostique sur l'évolution de la maladie.
Ces outils seront appliqués sur 40 preMH, 20 MH et 20 contrôles sains. Ils bénéficieront des examens biologiques, d’imagerie, et des tests cognitifs à l’entrée et à 2 ans ainsi que d’un suivi clinique complet.
La faisabilité de ce projet est garantie car les partenaires collaborent avec succès depuis plus de 20 ans et ont atteint un niveau d’excellence dans leurs domaines respectifs. Ainsi, le Partenaire 2 a une longue expérience dans l’imagerie fonctionnelle de la MH et vient d’embaucher un spécialiste de l’imagerie TEP de la phosphodiesterase 10A. Le Partenaire 1 (Henri Mondor) est le centre de référence national de la MH et son équipe de recherche a une expertise internationale en cognition dans cette maladie.
Si notre projet réussit, il constituera une avancée importante dans le domaine en apportant des outils puissants pour suivre, et également prédire, l’évolution clinique des patients, dès la phase prodomique. A terme, nous pourrions définir un score composite permettant d’identifier les profils de patients les plus adaptés pour évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans des cohortes de tailles réduites lors d’essais cliniques moins longs et moins onéreux.

Coordination du projet

SONIA LAVISSE (DRF/IBFJ/MIRCen/Laboratoire de Maladies Neurodégénératives: mécanismes, thérapies)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MIRCen DRF/IBFJ/MIRCen/Laboratoire de Maladies Neurodégénératives: mécanismes, thérapies
BIO DMU Médecine

Aide de l'ANR 591 015 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2021 - 48 Mois

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