Evaluation de l’implication de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans le contrôle de l’alpha-synucléïne in vitro, in vivo et dans le sang de patients atteints de la Maladie de Parkinson – Synapark

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une mort exacerbée des neurones dopaminergiques. Les mutations de la parkine (PK) sont responsables de la majorité des formes autosomiques récessives de la MP. La PK est une E3-ligase mais nous avons établi une nouvelle fonction de facteur de transcription. La PK réprime la transcription de p53. L’alpha synucléine (a-syn) et la glucocérébrosidase 1 (GBA1) sont deux protéines considérées comme acteurs majeurs des dysfonctions intervenant dans la MP. Ces deux protéines interagissent fonctionnellement puisque GBA1 est impliqué dans le contrôle des niveaux cellulaires de l’a-syn en régulant sa dégradation par la CMA («chaperone mediated autophagy»). Nous avons établi que le promoteur du gène codant pour chaqu'une de ces deux protéines portait un élément de réponse à la PK. Nous postulons donc que la PK pourrait moduler les niveaux d’alpha-synucléïne (a-syn) en contrôlant directement sa transcription ou indirectement, via le contrôle transcriptionnel de GBA1. Dans ce contexte, notre projet vise à 1) déterminer le rôle des fonctions E3-ligase et facteur de transcription de la PK sur la régulation de l’a-syn et la GBA1 in vitro et in vivo; 2) évaluer la contribution des fonctions E3-ligase et facteur de transcription de la PK dans la régulation de la CMA et la CMA-médiée contrôle de l’expression de l’asyn in vitro et in vivo; 3) examiner le rôle de la GBA1 dans le contrôle de la CMA et l’expression de l’a-syn in vitro and in vivo et 4) analyser la capacité de la PK à réguler GBA et l’a-syn dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et de fibroblastes issus de patients affectés par la MP, identifier des nouvelles cibles transcriptionnelles de la PK et évaluer le potentiel des cibles de la PK (GBA1, SNCA et autres) comme biomarqueurs périphériques.

Ce projet translationnel (du fondamental au préclinique) entre deux équipes ayant une expertise complémentaire en génétique, biologie cellulaire et moléculaire et génération de modèles animaux précliniques devrait permettre la caractérisation de la régulation par la PK de deux cibles prioritaires dans physiopathologie da MP et de leur potentiel en tant qu’outils thérapeutique et diagnostique.
Enfin, notre projet permettrait, d'un point de vue fondamental, de faire évoluer les connaissances concernant la fonction de la PK et sa contribution à la maladie de Parkinson, d’apporter un éclairage important quant à la régulation moléculaire de l’a-syn et GBA1. L'étude de la régulation de l’a-syn et de GBA1 et d’autres gènes régulés par la parkine dans les échantillons de fluides humains devrait aussi ouvrir de nouvelles pistes dans le domaine des biomarqueurs périphériques de la MP basées sur la fonction de facteur de transcription PK avec un développement de brevets envisageables.