Analyse fonctionnelle du mécanisme de détection de l’ADP-heptose dans les infections bactériennes et caractérisation structurale des TIFAsomes – TIFAsomes

Les maladies infectieuses bactériennes représentent une menace importance pour la santé humaine. Les traitements antibiotiques ont constitué un succès majeur de la médecine mais leur efficacité diminue progressivement en raison de l'émergence rapide de mécanismes de résistance. Ces dernières années, les laboratoires académiques et pharmaceutiques ont été confrontés à la difficulté d'identifier de nouvelles cibles bactériennes, ce qui explique en grande partie le manque actuel de nouvelles molécules.

Dans ce contexte, il est nécessaire d'identifier de nouveaux facteurs bactériens associés à la virulence et de caractériser les mécanismes cellulaires qui interagissent avec ceux-ci. Ces données permettront de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques qui ciblent l'agent pathogène, la réponse de l'hôte ou les deux. L'immunité innée constitue la première ligne de défense contre les agents pathogènes et contribue au déclenchement de l'immunité adaptative, qui confère une protection durable et une mémoire immunologique. Une compréhension approfondie des interactions hôte-pathogène contrôlant l'activation de la réponse innée au cours des infections peut donc s’avérer cruciale pour identifier de nouveaux mécanismes moléculaires susceptibles d’être ciblés par des interventions thérapeutiques.

L'équipe de C. Arrieumerlou a récemment identifié une nouvelle voie de l'immunité innée dans les infections à bactéries Gram négatif comme Shigella flexneri, Salmonella Typhimurium et Neisseria meningitidis. Ils ont montré que les protéines ALPK1, TIFA et TRAF6 agissent séquentiellement pour activer le facteur de transcription NF-?B et induire la sécrétion de cytokines inflammatoires. Plus récemment, ils ont identifié l'ADP-heptose, un intermédiaire de la biosynthèse du LPS, comme un nouveau PAMP bactérien et ont montré que l'axe ALPK1 / TIFA / TRAF6 est activé en réponse à la reconnaissance de l'ADP-heptose. Ils ont également découvert que la reconnaissance de l'ADP-heptose induit la formation de structures multi-protéiques appelées TIFAsomes, qui, comme les inflammasomes, régulent l'immunité innée. L'ADP-heptose est présent dans la plupart des bactéries à Gram négatif et donc, dans de nombreux pathogènes humains. Pourtant, l'impact fonctionnel de la détection de l'ADP-heptose lors d'infections bactériennes in vivo est largement inconnu. De plus, l'existence et la régulation in vivo des TIFAsomes, qui n'ont jusqu'à présent été observés que dans les lignées cellulaires surexprimant TIFA, restent des questions non résolues.

Le projet TIFAsomes combine l’analyse de réponses immunes au niveau unicellulaire, la microscopie cryoélectronique, la génomique et l'imagerie en temps réel de l'infection chez le poisson zèbre pour déterminer la dynamique spatio-temporelle et l'organisation structurale des TIFAsomes dans les cellules infectées, et pour caractériser les conséquences fonctionnelles de la détection de l’ADP-heptose lors d'une infection bactérienne in vivo.