Coevolution ancestrale et moderne entre l'immunité des chauves-souris et les virus – BATantiVIR

Pour cela, nous caractériserons la diversification évolutive et fonctionnelle d'un effecteur antiviral important chez les chauves-souris, la protéine kinase R (PKR), pour lequel nous avons trouvé des adaptations fonctionnelles dynamiques et uniques aux niveaux moléculaire et génomique. Ces questions nécessitent une intégration de la (phylo)génétique, de l’éco-épidémiologie, et de la biologie moléculaire et cellulaire des interactions virus-hôte. Notre consortium, rassemblant ces expertises, utilise un échantillonnage unique de chauves-souris et de virus associés, de nouvelles données génomiques/transcriptomiques et méthodes (phylo)génétiques, et des tests mécanistiques virus-hôte incluant de nouvelles cellules de chauves-souris.

Ici, nous avons caractérisé la diversification fonctionnelle de la protéine kinase R (PKR), un système de défense innée antiviral majeur. Nos données indiquent que PKR a évolué sous sélection positive et a subi des duplications génomiques répétées chez les chauves-souris, contrairement à tous les autres mammifères étudiés qui possèdent une seule copie du gène. Des tests fonctionnels de la relation entre la PKR et les antagonistes des poxvirus ont révélé comment un conflit évolutif avec d'anciens poxvirus pathogènes a façonné une interface spécifique entre l'hôte et le virus de la chauve-souris. Plus important encore, nous avons déterminé que les PKR dupliquées de l'espèce Myotis ont subi une diversification fonctionnelle leur permettant d'échapper collectivement et d'améliorer leur contrôle contre des virus à ADN et à ARN. Ces résultats suggèrent que les adaptations virales dans la PKR contribuent aux interactions virus-chauve-souris modernes et peuvent expliquer l'immunité spécifique des chauves-souris.

Ce projet participera à une meilleure compréhension des défenses immunitaires des chauves-souris (et plus généralement des mammifères), de l’impact des virus dans les populations, et des déterminants génétiques contribuant à la spécificité d’hôtes, qui façonnent entre autres les épidémies.

www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.28.497829v1
www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.07.487460v1

Les chauves-souris hébergent de nombreux virus, qui semblent généralement asymptomatiques, alors qu’ils sont pathogènes chez les autres mammifères. Ceci pourrait refléter une balance favorable entre tolérance et résistance immunitaire. Cependant, l’histoire évolutive et fonctionnelle de l’immunité des chauves-souris est à ce jour peu connue. L’objectif principal est donc de comprendre comment l’immunité des chiroptères a évolué en réponse aux virus au cours de millions d’années, et de déterminer l’impact des virus modernes (pathogénicité) sur les populations. Pour cela, nous caractériserons la diversification évolutive et fonctionnelle d'un important effecteur antiviral chez les chauves-souris, pour lequel nous avons trouvé des adaptations fonctionnelles dynamiques et uniques aux niveaux moléculaire et génomique. Ces questions nécessitent une intégration de la (phylo)génétique, de l’épidémiologie, et de la biologie moléculaire et cellulaire des interactions virus-hôte. Notre consortium rassemblant ces expertises utilisera un échantillonnage unique de chauves-souris et de virus associés, de nouvelles données génomiques/transcriptomiques et méthodes (phylo)génétiques, et des tests mécanistiques virus-hôte incluant de nouvelles cellules de chauves-souris CRISPR/Cas KO/KI. Ce projet participera à une meilleure compréhension des défenses immunitaires des chauves-souris (et plus généralement des mammifères), de l’impact des virus dans les populations, et des déterminants génétiques contribuant à la spécificité d’hôtes, qui façonnent entre autres les épidémies.