Comprendre les mécanismes moléculaires de la régulation des réponses cellulaires B par le TGFß pour l’ajustement fin de la réaction du centre germinatif – FiReBird

Les centres germinatifs (GC) sont des microenvironnements dynamiques dans lesquels, au cours des réponses T-dépendantes, les cellules B matures se différencient en B mémoire ou en cellules plasmocytaires (PC) sécrétrices d’anticorps (Ac). Après reconnaissance de l’antigène (Ag) et interaction avec des cellules T folliculaires (Tfh) spécifiques de l’Ag, les cellules B subissent 1) une maturation d’affinité de leur gène d’immunoglobuline (Ig) (via hypermutation somatique du site de fixation de l’Ag et sélection), et 2) une commutation isotypique par recombinaison, ce qui promeut une réponse appropriée. La réaction du GC est donc critique pour promouvoir une protection efficace contre les infections, mais les dérèglements de sa régulation peuvent conduire au développement de lymphome, d’allergies ou de maladies autoimmunes.

Le Transforming Growth Factor beta (TGFß) est un modulateur connu de la réponse Ac, mais ayant des effets contradictoires sur les cellules B. Dans l’intestin, nous avons établi le rôle clé de l’intégrine avß8 exprimée à la surface des cellules dendritiques (DCs) pour réguler les réponses intestinales T via l’activation du TGFß. En effet, le TGFß est sécrété sous une forme latente et doit être activé avant de pouvoir se fixer à son récepteur. Cette activation du TGFß par avß8 requière une interaction proche entre DCs et cellules T, et est régulée au niveau de l’expression du gène de l’intégrine ß8, av étant exprimée de façon ubiquitaire.

Récemment, une nouvelle population de cellules T folliculaires regulatrices (Tfr) qui inhibent la réaction du GC. Tfh et Tfr participent donc à la régulation du GC mais les mécanismes en jeu sont peu connus. Des résultats préliminaires prometteurs nous ont permis de montrer que les cellules Tfh et Tfr expriment avß8. Ce projet est fondé sur l’hypothèse que la distribution contrôlée de TGFß actif par avß8 au contact cellulaire joue un rôle essentiel dans la régulation fine de la réaction du GC. A chaque contact avec une Thf or Tfr, le devenir de la cellule B est alors déterminé par le TGFß activé et les autres signaux accessoires (co-stimulation, cytokines…) distribué dans le contexte d’une synapse. Ainsi, nous proposons de prendre un point de vue innovant sur la réaction du GC en se focalisant sur les mécanismes contrôlant la disponibilité du TGFß via la régulation de l’expression d’avß8. Plus précisant, nous souhaitons définir la contribution d’avß8 aux réponses de défense et aux pathologies médiées par les Ac, et identifier des moyens de moduler l’expression d’avß8 afin de contrôler les réponses B.

La force de notre proposition vient de la combinaison de stratégies permettant une approche transversale, depuis des études épigénétiques jusqu’à la validation in vivo des effets sur la réponse immunitaire. Les bases moléculaires de la régulation de l’expression d’avß8 et son rôle dans les cellules B ne sont pas connus. Notre nouveau modèle de souris rapportrices, associé à des approches épigénomiques innovantes rend cette étude possible à une échelle sans précédent. Enfin, nos données préliminaires sur l’implication de ce processus pour la régulation des réponses B soulignent encore la faisabilité de ce projet.
Ainsi, ce projet devrait avoir un impact important sur la compréhension des mécanismes de régulation de la réaction du GC et par extension, de ses dérèglements pathologiques. Par ailleurs, il permettra de fournir de nouveaux modèles de pathologies humaines où la régulation de l’expression d’avß8 est ciblée. Cette étude a également le potentiel de découvrir des rôles inconnus du TGFß et d’avß8 et ouvrira donc de nouveaux horizons scientifiques. En conséquence, ce projet permettra non seulement à son coordinateur d’assoir son indépendance et sa visibilité dans le domaine, mais sera également essentiel pour le développement de stratégies thérapeutiques et vaccinales innovantes pour traiter et/ou prévenir les pathologies causées par des Ac et les maladies infectieuses.