Etude du rôle du transport retrograde dans l'activation des lymphocytes T – RETROTACT

Les lymphocytes T perçoivent et répondent à leur environnement grâce à l’engagement de récepteurs spécifiques et en transmettant des messages intracellulaires grâce à des cascades de transduction de signaux. Ce processus est contrôlé par des réseaux de protéines qui se lient les unes aux autres, se dissocient, formant différents signalosomes. Ces réseaux font progresser le signal le long de voies de signalisation biochimique. C'est cette interconnectivité modulaire entre les protéines et les voies de signalisation qui est responsable de la conversion de signaux multiples en réponses cellulaires discrètes. Notre hypothèse est que la localisation des signalosomes dans les lymphocytes T a un rôle clé dans la régulation de ces circuits. Le rôle que le trafic intracellulaire joue dans la formation des signalosomes et leur localisation est cependant rarement abordé. Nous avons été pionniers dans le domaine en montrant que le trafic de LAT, une molécule transmembranaire d'échafaudage impliquée dans la formation des signaux déclenchés par le TCR, est régulé et impliqué dans l'activation des lymphocytes T. Dans un travail collaboratif impliquant les 3 partenaires du projet présenté ici, nous avons récemment montré que LAT suit la voie canonique de transport rétrograde, qui va de la membrane plasmique vers le Golgi. Nous avons montré que ce transport rétrograde dépend de la petite GTPase RAB6 et de la protéine SNARE syntaxine-16 et qu’il régule l'activation des lymphocytes T. Les objectifs de ce projet sont d'étudier le rôle du transport rétrograde dans la présence de signalosomes LAT dans le Golgi et d’analyser le rôle qu’ils peuvent avoir dans cet organelle. De plus, par une approche protéomique à grande échelle, nous analyserons les protéines transportées par la voie de transport rétrograde dans les cellules T et caractériserons, dans un modèle murin, les effets in vivo de l'inhibition de la voie rétrograde sur les fonctions des cellules T. La combinaison de modèles ex vivo utilisant des cellules T humaines primaires et de modèles in vivo chez la souris, ainsi que des approches combinant biologie cellulaire, biochimie et chimie des membranes, permettra une analyse complète du rôle de la voie de transport rétrograde dans l'activation des cellules T. Les fonctions et dysfonctionnements de la voie de transport rétrograde ayant été impliqués dans de nombreuses pathologies (maladies neurodégénératives, infections par le VIH-1 et l'herpèsvirus Saïmiri), cette étude permettra d’identifier des cibles pour une intervention thérapeutique utile dans un certain nombre d'indications de maladies. Elle contribuera également à une meilleure compréhension de ces pathologies.