Rôle de la DNASE1L3 dans le développent de l’inflammation et du syndromes métabolique induits par l’obésité – DOMINOS

L’obésité est un problème de santé publique majeur qui affecte 13% de la population mondiale. De multiples complications sont associées à l’obésité, notamment le syndrome métabolique, le diabète de type II, la stéatose hépatique non-alcoolique, l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires. Ces complications sont responsables de la mortalité induite par l’obésité, impactent sévèrement la qualité de vie des patients obèses et représentent un fardeau économique important sur les systèmes de santé. Le développement de syndrome métabolique ainsi que des complications associées à l’obésité est attribué à une inflammation chronique de bas grade causée par l’obésité dans les tissus métaboliques tels que le foie et le tissu adipeux. Une accumulation des formes libres de l’ADN du soi a été récemment documentée dans la circulation des patients obèses et semble être associée avec les formes sévères de syndrome métabolique. Ces formes libres d’ADN du soi activent les réponses immunitaires innées en stimulant les récepteurs de l’ADN et ainsi contribuent à l’inflammation des tissus métaboliques et finalement au développement du syndrome métabolique induits par l’obésité. Cependant, la forme et les sources de cet ADN du soi s’accumulant au cours de l’obésité ainsi que les mécanismes qui régulent son abondance et son immunogénicité restent encore méconnus.
Nous avons précédemment caractérisé une endonucléase appelée DNASE1L3, dont la fonction principale est de dégrader les ADN du soi extracellulaires d’origine diverses, notamment l’ADN associé aux microparticules libérées par les cellules apoptotiques. Par conséquent, la DNASE1L3 restreint l’accumulation de l’ADN du soi et sa capacité d’activer de manière aberrante les réponses immunitaires et ainsi prévient le développement de maladies auto-immunes systémiques. Ce rôle clé de la DNASE1L3 dans le maintien de la tolérance à l’ADN du soi, nous a conduit à explorer sa fonction dans le développement du syndrome métabolique induits par l’obésité. Nos résultats préliminaires suggèrent que la déficience en DNASE1L3 intensifie la prise de poids, l’intolérance au glucose et la résistance à l’insuline chez les souris nourries avec un régime riche en graisse. Ces observations positionnent la DNASE1L3 comme un acteur critique régulant la survenue du syndrome métabolique induits par l’obésité et constituent une base solide pour des études visant à élucider la fonction de la DNASE1L3 dans ce contexte pathologique. Dans un premier temps nous proposons de confirmer et d’étendre l’étude de l’impact de la déficience en DNASE1L3 sur la pathogenèse induite par l’obésité et d’élucider la fonction de la DNASE1L3 dans la régulation de l’inflammation métabolique et da la distribution des formes libres de l’ADN du soi au cours de l’obésité. En parallèle, nous évaluerons la pertinence de la DNase1L3 dans les patients obèses, notamment en quantifiant son activité dans le plasma et en établissant l’impact des modulations de l’activité de la DNASE1L3 sur les niveaux des formes libres d’ADN du soi et les paramètres cliniques des patients obèses. Enfin, nous allons définir les mécanismes cellulaires et moléculaires de la DNASE1L3 dans la régulation de la disponibilité et de l’immunogénicité des formes libres de l’ADN du soi et évaluer l’impact thérapeutique de la supplémentation en DNASE1L3 sur la survenue du syndrome métabolique induit par l’obésité. Ainsi, notre projet mènerait à l’identification d’une nouvelle voie pathogénique impliquée dans les complications associées à l’obésité et permettrait le développement d’approches thérapeutiques originales pour les patients obèses, visant à « booster » le potentiel de la DNASE1L3 à limiter l’accumulation et l’immunogénicité de l’ADN du soi.