Rôle de la monoacylglycerol lipase (MAGL) dans l'évolution de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) – IMAGINE

La stéatopathie métabolique (NAFLD) associe accumulation de triglycérides dans l’hépatocyte,inflammation, lésions hépatocytaires (NASH) pouvant évoluer vers la fibrose, la cirrhose et ses complications, notamment la dysfonction d’organes et le carcinome hépatocellulaire. Malgré sa prévalence et sa sévérité, il n’y a actuellement pas de traitement de la NAFLD. L’identification de cibles spécifiques qui pourraient limiter la progression de la NAFLD vers des stades sévères et traiter ses complications est donc une priorité. Les modifications du métabolisme lipidique ne concernent pas uniquement l’hépatocyte mais contrôlent également le phénotype des cellules immunitaires. La reprogrammation lipidique des hépatocytes et des cellules immunitaires est donc considérée comme une nouvelle stratégie thérapeutique de la NAFLD. La monoacylglycerol lipase (MAGL) catalyse l’étape finale de la dégradation des triglycérides, et présente également des propriétés pro-inflammatoires.

Les résultats préliminaires de notre consortium démontrent que la MAGL est au carrefour du métabolisme lipidique et de l’inflammation, Les trois équipes combineront leur expertise respective concernant la NASH, l’inflammation et le métabolisme lipidique pour évaluer si l’inhibition de la MAGL, en reprogrammant le métabolisme lipidique des hépatocytes et des cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes T), ralentit la progression des étapes clés de la NAFLD. Le projet combinera des études dans des modèles murins d’invalidation spécifique de la MAGL et de ses cibles, dans les hépatocytes et les cellules immunitaires (lymphocytes, cellules myéloïdes), et des modèles cellulaires afin d’évaluer si et comment la MAGL pourrait constituer une nouvelle cible pour la prise en charge de la NAFLD. Le projet sera développé en 4 axes : i) impact de la reprogrammation lipidique par la MAGL dans les hépatocytes, les cellules myéloïdes et les lymphocytes sur la progression de la NAFLD ii) études in vitro afin de déterminer comment les signaux métaboliques exogènes régulent l’expression de la MAGL dans les hépatocytes et les cellules immunitaires, et les conséquences sur leur métabolisme intracellulaire iii) impact de la modification de la composition de la diète sur la progression de la NAFLD ; notamment induit par la MAGL iv) étude de la relevance chez l’homme dans des échantillons de foie humains et des PBMC de patients à différents stades de NAFLD/NASH.

Notre projet constituera une étape indispensable pour évaluer l'intérêt des inhibiteurs de la MAGL pdans la prise en charge de la NASH.