Intégrer les spécificités moléculaires liées au sexe pour une prise en charge personnalisée des hépatopathies métaboliques – HEPATOMORPHIC

Les hépatopathies métaboliques (NAFLD) englobent différents stades physiopathologiques, de la stéatose à la stéatohépatite (NASH) qui peut favoriser des complications sévères (cirrhose, hépatocarcinome). Il s’agit d’une priorité de santé publique mais thérapie ne permet à ce jour de prévenir leur progression. Les NAFLD sont soumises à un fort dimorphisme sexuel, leur incidence et leur sévérité prédominant chez l’homme. La protection féminine implique le récepteur des estrogènes (ER)a dans les hépatocytes. L’effet hépatotoxique des acides gras (AG) au cours des NAFLD a été récemment démontré et nos résultats préliminaires montrent que : 1) l’expression hépatique d’ERa est circadienne et contrôle, chez la souris femelle, l’expression des gènes de l’horloge dont Rev-Erba, connu pour réguler le métabolisme des AG ; 2) ERa hépatique régule les facteurs de transcription ChREBP et PPARa, acteurs cruciaux de l’homéostasie des AG. Le projet HEPATOMORPHIC propose d’étudier le rôle de ces déterminants essentiels de la régulation sexe-dépendante du métabolisme des AG, avec l’ambition finale de de personnaliser le traitement des NAFLD.
S’appuyant sur les expertises et ressources très complémentaires de notre consortium, ce projet répondra aux 2 objectifs suivants :
- Objectif 1 : comprendre le dimorphisme sexuel du métabolisme des AG et d’autres fonctions biologiques hépatiques impliquées dans la susceptibilité aux hépatopathies métaboliques. Des souris femelles et mâles seront systématiquement comparées, en synchronisant le cycle œstral des femelles. Soumises à un régime standard, elles seront sacrifiées selon leur état nutritionnel (à jeun ou nourri). L’influence du sexe sera étudiée selon des stratégies à large échelle (transcriptome, lipidome, métabolome, secrétome hépatique) chez des souris sauvages, puis dans des modèles avec délétion sélective de ERa, Rev-Erba, ChREBP ou PPARa dans les hépatocytes. La régulation de l’horloge hépatique et le métabolisme des AG seront spécifiquement explorés. Des approches bioinformatiques seront appliquées pour déterminer 1) les réseaux d’interaction entre ces 4 facteurs de transcription ; 2) leur contribution au dimorphisme sexuel des fonctions biologiques hépatiques. Les modèles déficients en ERa ou Rev-Erba LERKO permettront de comprendre l’influence du sexe sur les interactions entre l’activation d’ERa dans les hépatocytes et l’horloge hépatique. L’objectif 1 permettra donc une meilleure compréhension des mécanismes de modulation du métabolisme des AG selon le sexe, générant de nouvelles hypothèses pour appréhender le dimorphisme de susceptibilité aux NAFLD.
- Objectif 2 : identifier les mécanismes de la protection féminine vis-à-vis de la progression des NAFLD. Pour explorer le dimorphisme sexuel de la pathogénie des NAFLD, nous avons récemment validé un modèle murin reproduisant la transition du stade de stéatose vers celui de NASH. L’impact sur les voies métaboliques hépatiques dont celle des AG sera étudié par analyses ciblées et à grande échelle, chez des souris sauvages des 2 sexes, puis dans chez les animaux déficients en ERa, Rev-Erba, ChREBP ou PPARa. Enfin, une approche translationelle sera menée en utilisant une banque de tissus hépatiques issus d’une cohorte de 300 hommes et femmes avec différents stades de NAFLD. Des analyses ciblées (ERa, Rev-Erba, ChREBP and PPARa) et sans a priori (transcriptome) seront utilisées pour établir les signatures moléculaires dépendantes du sexe associée à la stéatose et à la NASH chez l’humain. L’objectif 2 délivrera des indications cruciales sur les mécanismes de protection féminine mais également sur les principaux traits moléculaires caractérisant l’évolution des NAFLD dans les 2 sexes.
En clarifiant l’influence du sexe en termes de physiologie hépatique et susceptibilité aux NAFLD, le programme HEPATOMORPHIC représentera une étape importante vers l’individualisation des strategies de prevention et traitement des NAFLD.