Régulation de l’Expression Périnatale du Récepteur Minéralocorticoïde – PERIMIRE

L'homéostasie du sodium et de l'eau sont contrôlées par l'aldostérone et son récepteur, le Récepteur Minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription régulant l'expression de gènes cibles impliqués dans la réabsorption du sodium, notamment au niveau rénal. Nous avons récemment identifié une fenêtre temporelle spécifique au cours du développement rénal au cours de laquelle cette voie de signalisation est inefficace en raison d’une baisse de l’expression rénale du MR pendant la période périnatale contrairement à d’autres tissus cibles, comme le poumon, où l'expression du MR est constante. Cependant, l'activation de cette voie de signalisation est critique, particulièrement après les premiers jours de vie, afin de maintenir une balance sodée positive, comme cela a été démontré chez les nourrissons prématurés. Ces nouveau-nés fragiles ont une perte sodée prolongée en période postnatale et peuvent développer une hypertension artérielle précoce à l'âge adulte. Des données obtenues par notre équipe, sur un modèle murin de prématurité élaboré au laboratoire, mettent en évidence une baisse persistante de l'expression rénale du MR en période postnatale et ce, jusqu’à l’âge adulte. De façon intéressante, ces souriceaux anciens prématurés développement une hypertension artérielle à l’âge adulte. Cependant, les mécanismes moléculaires contrôlant l'expression du MR au cours du développement rénal restent inconnus à ce jour. Notre équipe a récemment montré que l'expression rénale du MR est régulée chez l’adulte par des mécanismes post-transcriptionnels impliquant des protéines de liaison à l'ARN, comme Tis11b ou HuR, et des microARNs (miARNs) qui modulent la stabilité du transcrit MR. Parmi les miARNs candidats identifiés, quatre (miR-324-5p, 491-5p, 30c-2-3p, 7003-5p) ont été caractérisés récemment par notre équipe comme interagissant fonctionnellement avec la région 3'-non traduite (3'-UTR) du transcrit MR avec une diminution de l'activité luciférase sous contrôle de la région 3'-UTR du MR. Ainsi, notre objectif vise à évaluer le rôle de Tis11b, HuR et de ces miARNs candidats dans la régulation de l'expression du MR au cours de la période périnatale et ses conséquences sur l'activation de la voie de signalisation minéralocorticoïde en physiologie et en situation de prématurité. Notre projet a trois objectifs principaux : 1) Étudier si Tis11b, HuR ou les miARNs identifiés sont des régulateurs post-transcriptionnels de l'expression rénale du MR au cours de la période périnatale et si cette régulation est tissu-spécifique par comparaison au poumon 2) Evaluer si ces mécanismes régulateurs sont modifiés dans des situations pathologiques comme la prématurité 3) Examiner si l'expression de ces miARNs pourrait être mesurée chez les nouveau-nés prématurés et pourrait être pertinente au regard de la perte de sodium, afin de déterminer s’ils pourraient représenter de nouveaux biomarqueurs précoces, non-invasifs de cette perte sodée et ainsi permettre une approche thérapeutique personnalisée pour chaque nouveau-né prématuré.
Afin d’explorer ces mécanismes régulateurs, nous utiliserons plusieurs approches complémentaires : 1) in vitro : des cultures organotypiques de reins et de poumons de souris sauvages et du modèle murin de prématurité 2) in vivo : un modèle murin de prématurité 3) des études translationnelles chez les nouveau-nés prématurés humains.
Ce projet ambitieux sera mené par une jeune chercheuse qui a acquis une expertise dans le domaine de la signalisation minéralocorticoïde en période périnatale et qui a mené des projets de recherche fondamentale et translationnelle sur ce sujet, au sein d'une équipe expérimentée et compétente. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant l'expression du MR en période périnatale aura incontestablement un impact majeur sur la prise en charge des enfants prématurés et permettra potentiellement de prévenir l'émergence à l'âge adulte de maladies telles que l'hypertension artérielle.