Etude du rôle vasculo-protecteur de l'IL-1ß dans l'hypertension artérielle maligne – IL1inMHT

Le projet combine des approches in vivo et in vitro sur des modèles murins transgéniques pour étudier les effets de l’IL-1β sur la microcirculation en contexte hypertensif. Trois axes sont développés : (1) caractériser le rôle protecteur d’IL-1β sur les microvaisseaux, (2) identifier les cellules cibles (myéloïdes et endothéliales) de cette cytokine, et (3) déterminer ses sources cellulaires dans l’hypertension induite par l’angiotensine II. Des techniques comme la cytométrie spectrale, l’échographie Doppler, l’histologie, la transcriptomique et la culture cellulaire sont mobilisées. Le projet repose sur des données préliminaires solides et sur une équipe expérimentée, limitant les risques techniques.

Nous avons développé un modèle murin original d’hypertension maligne (HTAM) en perfusant de l’angiotensine II associée à un régime riche en sel chez des souris 129S. Contrairement aux souris C57BL6/J, les 129S présentent une mortalité élevée malgré des niveaux de pression artérielle similaires, révélant une intolérance spécifique au stress hypertensif. Ce modèle reproduit fidèlement les atteintes multiorganiques observées chez l’humain, notamment des lésions rénales (albuminurie, endothéliopathie glomérulaire), des hémorragies rétiniennes, une perméabilité vasculaire accrue et des arythmies cardiaques sévères. Nous avons identifié une signature immunitaire associée à l’HTAM, actuellement en cours d’étude, qui pourrait contribuer à la perte de tolérance vasculaire. Une élévation marquée du facteur anti-angiogénique sFlt-1 a été observée dans le plasma des souris 129S hypertendues, suggérant un déséquilibre angiogénique comme mécanisme central. L’administration de PlGF, un ligand de sFlt-1, permet une amélioration partielle du phénotype, réduisant les lésions rénales et rétiniennes. Des analyses transcriptomiques unicellulaires sur les glomérules ont révélé des altérations spécifiques du programme endothélial, confirmant l’implication directe de la microcirculation. Enfin, bien que nous n’ayons pas encore pu identifier précisément quelle cellule est protégée par la perfusion d’IL-1β, nos données suggèrent un effet direct sur l’endothélium, actuellement en cours d’exploration.

Les résultats attendus pourraient transformer notre compréhension de l’hypertension maligne en révélant un rôle inattendu de l’IL-1β dans la protection vasculaire. À moyen terme, cela pourrait permettre d’identifier des biomarqueurs de susceptibilité à la MHT et d’adapter la prise en charge des patients hypertensifs à risque. À plus long terme, une validation chez l’humain ouvrirait la voie à des stratégies thérapeutiques ciblant la voie IL-1β, notamment en situation d’urgence. Le projet pourrait également avoir des retombées dans d’autres pathologies impliquant la microcirculation.