Interaction entre les cellules myéloïdes et stromales à l'interface fœto-maternelle en fin de grossesse : phénotypes et conséquences sur la durée de la gestation – MYESTROM

La naissance avant comme après terme comportent des risques pour l’enfant et la mère. En particulier, la prématurité et ses complications sont la principale cause de décès chez les enfants de moins de 5 ans et peuvent entraîner des problèmes de santé à long terme au poids économique considérable. Toute avancée dans la connaissance des mécanismes de déclenchement de l’accouchement aura un impact direct sur les stratégies de prise en charge des complications qui lui sont liées. La parturition est actuellement décrite comme un processus inflammatoire. Cependant, les mécanismes déclenchant cette inflammation restent encore peu élucidés. Avec d’autres, nous avons reconsidéré l’importance des interactions cellulaires et moléculaires à l'interface fœto-maternelle constituée par le chorion, couche la plus externe des membranes fœtales, et la décidue, muqueuse de l'utérus. Le chorion est composé principalement de trophoblastes, qui sont les seules cellules fœtales spécialisées en contact direct avec la décidue pendant toute la gestation. La décidue est composée de ˜60% de cellules non immunes, principalement stromales, et ˜40% de cellules immunes. Le dialogue entre cellules déciduales stromales et immunes a un rôle-clé dans l’acceptation/tolérance des trophoblastes pour le maintien de la grossesse. C’est cette interface fœto-maternelle qui montre la plus grande variabilité d'expression génique en relation avec le travail, en comparaison avec les cellules sanguines circulantes maternelles et fœtales et les autres tissus gestationnels. Cela suggère que cette interface est à l’origine des signaux qui initient la parturition. Les changements d’expression génique observés évoquent des processus de type immunitaire dans le déclenchement du travail. Malgré leur importance cruciale dans l'inflammation, les cellules myéloides ont été très peu étudiées dans la décidue pour leur rôle dans ce déclenchement.
Nos données préliminaires mettent l’accent sur un rôle spécifique d'un dialogue entre cellules stromales et myéloïdes dans la décidue. Il est aujourd’hui possible d’étudier des tissus complexes par de nouvelles techniques avancées, mais financièrement abordables. Nous avons mis au point des techniques de séquençage ARN et d'études d'accessibilité de la chromatine sur cellules uniques, pour mieux appréhender l’hétérogénéité cellulaire et décrypter les expressions géniques dans des sous-types cellulaires au sein de la décidue. Ces approches à l’échelle de la cellule sont aujourd’hui nécessaires pour avancer dans l’identification des mécanismes déclenchant l’accouchement. Nous obtiendrons des données sur l’interface choriodéciduale humaine en fin de grossesse et après l’accouchement à un niveau de résolution cellulaire sans précédent : expression des gènes, état chromatinien et phénotype des cellules immunitaires. Ces données clarifieront les changements au sein de types cellulaires spécifiques avec l’accouchement et mettront en avant de nouvelles trajectoires cellulaires et régulations (WP1), que nous testerons dans notre modèle de cultures primaires enrichies en cellules stromales et myéloïdes de la choriodécidue humaine (WP2). En parallèle, et parce que nous pouvons réaliser des études longitudinales impossible dans l’espèce humaine chez la souris, nous utiliserons ces nouvelles technologies pour évaluer la dynamique de la régulation des gènes et les voies impliquées dans le déclenchement du travail en exploitant les différences génétiques entre deux lignées de souris qui mettent bas avec un jour de différence (WP3).
Ces stratégies permettront de découvrir de nouvelles voies liées au déclenchement de l’accouchement qui seront testables par des outils pharmacologiques ou moléculaires. Nos résultats sur la compréhension de la physiologie de l’accouchement devraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements, à un diagnostic plus précis et à des soins plus ciblés en cas de menace d’accouchement prématuré ou de dépassement de terme.