De´veloppement, Validation et Application de simulations nume´riques pour ame´liorer la compre´hension mole´culaire et le dessin de biomate´rieaux fonctionnalise´s – EMULATE

Le projet vise a` concevoir de nouveaux mate´riaux biomole´culaires capables d'interagir spe´cifiquement avec deux mole´cules pour former des complexes macromole´culaires stables. Il repose sur l'e´lucidation des proprie´te´s physico-chimiques de chaque partenaire qui guident le processus d'association et des forces qui stabilisent le syste`me. Un des aspects essentiels est la compre´hension et le contro^le des interactions biomole´culaires, en particulier l'influence du pH. Le deuxie`me point cle´ consiste a` tenir compte du ro^le de la dynamique de cette matie`re molle que sont les prote´ines. Le projet combine diffe´rentes e´chelles, du niveau atomique au niveau gros-grain. Il be´ne´ficie d'approches tre`s efficaces de´veloppe´es par le partenaire bre´silien pour calculer les proprie´te´s e´lectrostatiques. Il combinera des approches the´oriques comple´mentaires comprenant a` la fois des me´thodes biophysiques computationnelles, des approches de simulation de dynamique mole´culaire, des me´thodes de simulations Monte Carlo a` pH constant, et des outils de bioinformatique structurale pour lesquels le partenaire franc¸ais a une expertise reconnue. Les syste`mes e´tudie´s incluront des prote´ines provenant de flavivirus en raison de leur importance pour la sante´ dans des pays comme le Bre´sil et les de´partements franc¸ais d'outre-mer. Les deux partenaires ont de´ja` aborde´ la question du ro^le cle´ de l'e´lectrostatique dans les proprie´te´s de surface de la prote´ines parentes tre`s proches de NS1.Une seconde application d'une importance majeure actuellement, portera sur le design de molécules capables d'interagir la cytokine IL6, impliquée dans ce qui est dénommé "l'orage cytokinique" qui se produit lors de l'infection par le COVID-19. La conception de nouveaux mate´riaux s'appuiera sur diffe´rents supports de mole´cules connues comme les anticorps, les nanocorps ou les affime`res. Ce support sera modifie´ en substituant i) des acides amine´s titrables situe´s dans des positions cle´s implique´es dans la spe´cificite´ de l'interface du complexe et ii) des acides amine´s implique´s dans le re´seau dynamique qui sont suppose´s jouer un ro^le dans la stabilite´. Les premiers be´ne´fices du projet seront de nouvelles mole´cules a` fort potentiel de brevetabilite´, qui contribueront a` des diagnostics plus affine´s relatifs a` des maladies importantes. Le deuxie`me impact sera le de´veloppement d'outils base´s sur des approches physico-chimiques robustes et suffisamment ge´ne´riques pour la conception de nouveaux mate´riaux (bio) fonctionnalise´s et de proce´de´s de biose´paration dans les industries pharmaceutiques et alimentaires.