Polymères cycliques clickables obtenus par métathèse pour la multivalence – CyClick

Les glycopolymères, qui sont constitués d’un squelette polymère synthétique sur lequel sont greffés des copies multiples d’un ligand sucre, ont été développés depuis une vingtaine d’années car ils permettent par effet « cluster » d’améliorer le ciblage des protéines. Alors que les ligands polymères multivalents linéaires permettent d’augmenter la probabilité de formation de liaisons avec une protéine par effet de « liaison statistique », où un ligand voisin peut remplacer rapidement un ligand lié en raison de sa proximité, leur sélectivité est limitée. Pour pallier à ce problème, le projet CyClick, qui regroupe trois équipes complémentaires de Le Mans Université, de l’Université de Nantes et de la société GLYcoDiag SARL, vise à élaborer de nouveaux ligands multivalents cycliques permettant d’augmenter considérablement la sélectivité et la force des interactions avec une protéine-cible. L’approche synthétique retenue pour ce projet CyClick consiste à développer une méthode polyvalente et fiable pour la synthèse de ligands polymères cycliques de pureté élevée et en quantités suffisantes. Les squelettes cycliques seront synthétisés par polymérisation par expansion de cycle par métathèse (REMP) de cyclènes porteurs de fonctions clickables, puis post-fonctionnalisés par des ligands carbohydrate d’intérêt biologique par chimie click. Le groupe azlactone a été choisi en tant qu’entité clickable en raison de sa réactivité élevée vis-à-vis des amines nucléophiles et ce, avec une totale économie d’atomes, aussi bien dans de nombreux solvants organiques que dans l’eau à température ambiante sans générer de sous-produits et car il est compatible avec les amorceurs à base de ruthénium utilisés en REMP. Les ligands des protéines de type lectine et glycosidase impliqués dans de nombreux processus biologiques tels que la fertilisation, la communication cellule-cellule et l’adhésion de bactéries pathogènes, champignons et virus sur les cellules humaines ont été sélectionnés. Ces ligands carbohydrate et iminosucre préalablement optimisés, qui se sont montrés particulièrement efficaces pour l’inhibition multivalente de lectines et de glycosidases modèles thérapeutiquement pertinentes, seront clickés sur les squelettes polymères cycliques. Cette stratégie en deux étapes présente l’avantage de permettre la création de diverses bibliothèques multivalentes à partir d’un squelette polymère cyclique unique et la production à grande échelle de ligands multivalents. L’affinité des ligands multivalents obtenus vis-à-vis de lectines et de glycosidases sera ensuite évaluée grâce à la technologie GLYcoPROFILE® développée par le partenaire industriel impliqué dans ce projet. Ce projet vise un double objectif : d’une part, un ajustement précis de la rigidité du squelette et de la distance entre les points d’ancrage pour permettre une adéquation parfaite avec la protéine-cible par l’utilisation de différents cyclènes de contrainte conformationnelle variable ainsi que la possibilité d’en effectuer la copolymérisation alternée ; d’autre part, la synthèse des analogues linéaires par polymérisation par ouverture de cycle par métathèse (ROMP) permettra d’étudier l’influence de la topologie du squelette multivalent sur la force et la spécificité d’interaction et, de manière concomitante, sur l’activité biologique. Ce projet ouvre la voie à une nouvelle classe de ligands polymères cycliques présentant un niveau d’activité biologique sans précédent. Pour le partenaire industriel, ce projet apportera une nouvelle expertise dans les analyses d’interactions carbohydrate-protéine à partir de ligands polymères cycliques. Enfin, ce projet devrait avoir un fort impact industriel en général, en proposant des voies efficaces d’obtention d’une nouvelle famille de polymères (cycliques), aux caractéristiques physicochimiques originales et complémentaires à celles des polymères linéaires classiquement utilisés.