Evaluation d’antiviraux à large spectre pour le traitement des fièvres hémorragiques virales – FHeTALS

L’émergence de pathologies virales est un problème majeur de santé publique. Parmi les virus à ARN, certains sont hautement pathogènes car capables de provoquer rapidement chez l’homme une pathologie grave parfois mortelle appelée fièvre hémorragique virale (FHV). Ces virus ont un intérêt stratégique double pour la France. En effet, ils peuvent potentiellement émerger sur le territoire français avec un risque important pour les populations civiles. D’autre part, ils ont un intérêt particulier pour l’armée française car ce sont des agents microbiologiques susceptibles d’être utilisés lors d’attaques bioterroristes mais ils peuvent également être présents naturellement dans des régions où sont déployés des forces armées françaises.
L’arsenal thérapeutique utilisé actuellement pour combattre les virus met en jeu des vaccins et des molécules antivirales. Les antiviraux ont prouvé leur efficacité pour lutter contre les infections virales. Cependant, le modèle actuel de découverte et de développement des molécules antivirales se concentre sur un virus cible précisément identifié, nécessite des sommes considérables et s’étale sur une dizaine d’années pour atteindre une autorisation de mise sur le marché (AMM). Des approches alternatives sont nécessaires pour faire face aux fièvres hémorragiques virales. En effet, ces pathologies "négligées", sans marché commercial clairement identifié ne peuvent bénéficier de développements spécifiques menés à large échelle.

Ce projet visera donc à lever ces verrous scientifiques. Dans le but de développer de nouvelles thérapeutiques pour lutter contre les FHV, nous appliquerons la stratégie suivante:
-Nous utiliserons des molécules antivirales à activité large spectre. Cette stratégie aura également l’avantage de développer de nouvelles thérapeutiques antivirales qui pourront être utiles lors des futurs phénomènes d’émergence virale.
-Nous utiliserons certaines molécules possédant déjà une AMM dans un pays industrialisé pour d’autres indications. Ces médicaments peuvent être rapidement utilisés pour de nouvelles indications car leurs profils pharmacologiques/toxicologiques sont déjà connus.
-Les molécules seront testées en association deux à deux afin de déterminer s’il est possible d’obtenir un effet synergique. En effet, un des inconvénients des molécules large spectre, est la nécessité, en général, d’utiliser des doses élevées pour obtenir une activité antivirale satisfaisante.
Ainsi, au cours de ce projet, un panel de molécules antivirales à large spectre présentant différents modes d’action, seront évaluées sur un panel des virus hautement pathogènes de la famille des Arenaviridae, Filoviridae, Flaviviridae et des membres des Bunyavirales qui causent des FHV. Certains de ces virus seront manipulés dans un laboratoire avec un niveau de biosécurité 4.

Le projet se déroulera en trois étapes successives:
-Analyse in vitro des molécules antivirales large spectre en monothérapie.
-Analyse in vitro des meilleures molécules en association deux à deux à la recherche d’un effet synergique.
-Analyse in vivo chez le rongeur des deux meilleures associations. Un panel restreint de trois virus sera utilisé ici.

L’objectif de ce projet est donc d’étudier de façon systématique in vitro puis in vivo l’activité de ces molécules antivirales large spectre seules et en association, et de proposer à la fin une ou deux associations de molécules qui pourraient, avec l’aide d’un partenaire industriel, être développées dans le futur en vue d’une utilisation chez l’homme, notamment en réalisant des études chez le primate non humain. Ce travail pourrait faire l’objet d’un financement ‘Astrid Maturation’.
Ce projet permettra enfin de disposer d’une plateforme dédiée, structurée, avec des protocoles validés, capable de caractériser des molécules antivirales in vitro et in vivo pour des virus hautement pathogènes, et qui pourrait être valorisée à l’avenir en s’ouvrant auprès d’industriels ou de laboratoires publics.