Ionome et remodelage métabolique dans la persistance et le réveil de Salmonella quiescentes – PERIOMET

L’entrée en quiescence est une stratégie commune utilisée par les bactéries pour survivre dans des conditions de stress ou en présence d’antibiotiques. Il est fondamental d’étudier cet état de multi-résistance et son impact environnemental et médical. Pourtant, notre connaissance des déterminants moléculaires et physiologiques qui orchestrent la survie des bactéries pendant cet arrêt temporaire de croissance et leur sortie de quiescence est limitée. Une reprogrammation importante de l’expression du génome de ces bactéries quiescentes conduit à un remodelage de leur membrane et de leur métabolisme et favorise leur persistance. En utilisant des approches intégrées, globales et analytiques, PERIOMET étudiera deux aspects encore peu connu (métabolisme) ou inexploré (homéostasie des ions) de ce remodelage chez le pathogène humain Salmonella, principale cause de toxi-infections alimentaires. L’objectif est d’identifier de nouvelles cibles pour limiter la persistance de Salmonella et d’autres pathogènes dans l’environnement et leur résistance aux antibiotiques.
Une partie du travail consistera à caractériser au niveau moléculaire et physiologique un mécanisme de contrôle du ionome bactérien que nous venons de mettre en évidence. Nous déterminerons comment et pourquoi les bactéries contrôlent strictement leur concentration intracellulaire en ions métalliques, manganèse, magnésium et cobalt, lorsqu’elles entrent en quiescence. Ces ions sont des cofacteurs de nombreuses protéines et sont essentiels à des fonctions biologiques, métaboliques et membranaires, lors de la croissance bactérienne. Ils peuvent également être toxiques lorsqu’ils s’accumulent en excès. Les rôles et la toxicité de ces ions chez des bactéries quiescentes sont peu connus. PERIOMET révèlera les mécanismes de contrôle de l’homéostasie de ces ions et leur impact sur la physiologie, le métabolisme, la persistance, la résistance au stress et la capacité des bactéries quiescentes à se multiplier à nouveau lorsque les conditions deviennent plus favorables.
Dans un second volet du projet, nous explorerons plus spécifiquement le remodelage du métabolisme qui favorise l’adaptation des bactéries quiescentes à des environnements stressants et leur persistance. Un objectif majeur sera de révéler les éléments clés de ce remaniement qui permettent aux bactéries quiescentes d’évoluer vers des formes bactériennes persistantes capables de tolérer des doses létales d’antibiotiques. Ce phénomène de persistance conduit à l’échec d’antibiothérapies et il est primordial d’en comprendre l’origine afin de proposer de façon rationnelle des cibles potentielles et de nouvelles stratégies antibactériennes. Pour aborder ce problème complexe, nous décortiquerons les mécanismes sous-jacents d’un effet compensateur original de deux mutations, dans l’apparition de formes bactériennes tolérantes aux antibiotiques, que nous venons de mettre en évidence et de sa sensibilité inattendue au cobalt. Ces études révèleront la flexibilité et l’étendue des capacités adaptatives du métabolisme bactérien, mais également des faiblesses qui pourraient être exploitées dans le cadre de stratégies antibactériennes. L’originalité et le succès de ce travail repose sur la volonté de deux équipes ayant des expertises différentes (métabolisme, expression et régulation du génome bactérien) de partager leur compétences dans un objectif commun : comprendre comment les bactéries utilisent l’entrée en quiescence pour remodeler leur métabolisme et leur physiologie afin d’échapper aux stratégies antibactériennes. En intégrant des techniques modernes et pointues d’analyse globale de l’expression génique et du métabolisme et des études analytiques fines, ce travail repoussera considérablement les limites de notre connaissance des mécanismes de survie des bactéries persistantes et identifiera des éléments clés de leur physiologie et de leur métabolisme, contre lesquels des stratégies antibactériennes pourront être conçues.