Approches translationelles, profilage transcriptomique, et imagerie cérébrale: vers des nouveaux biomarqueurs et réseaux biologiques dans la resilience au stress – GeBra

Les différences individuelles de vulnérabilité au stress déterminent entre autres la probabilité de développer un trouble mental lors de l'exposition à des événements traumatisants et à l'adversité. Comprendre les signatures moléculaires et les réseaux cérébraux qui sous-tendent, expliquent et prédisent les différences individuelles de susceptibilité au stress permettrait une modélisation personnalisée des risques après une exposition traumatique, et révolutionnerait le diagnostic.
Notre hypothèse de travail est que les cascades de signalisation et les altérations connexes de la structure et de la connectivité du cerveau représentent (i) des mécanismes physipathologiques sous-jacents et (ii) des biomarqueurs fonctionnels prometteurs de la variabilité individuelle de la réponse au stress.
Nous réunissons une nouvelle cohorte prospective de victimes de actes de violence/traumatismes civils, la cohorte européenne d'adolescents IMAGEN, des échantillons de cerveau post-mortem de la banque de cerveaux Douglas Bell Canada (DBCBB) et des modèles animaux. Notre projet est construit autour de quatre ensembles de travail (WPs) synergiques.
- WP1 met en place une nouvelle cohorte prospective de 250 participants, sans troubles mentaux, à recruter après une exposition récente à la violence criminelle pour un suivi de 1 an (à 2, 6, 9 et 12 mois). La résilience/vulnérabilité individuelle sera déterminée à T12. Des dosages à haut débit ARN sont effectués dans des échantillons de sang total de façon longitudinale. L'imagerie cérébrale (IRM) est effectuée lors de l'inclusion.
- WP2 capitalise sur IMAGEN une cohorte européenne qui suit environ 2000 adolescents dès l'âge de 14 ans, avec un suivi tous les 3 ans. Parmi eux, 569 ont déclaré avoir subi au moins un type de maltraitance et avoir ainsi été exposés à un traumatisme. Dans cette sous-cohorte, nous (i) confirmerons les meilleurs réseaux de candidats/marqueurs de résilience qui ont émané du WP1 ; (ii) analyserons la structure et le fonctionnement du cerveau (IRM multimodale) en relation avec la résilience ; (iii) utiliserons les résultats des analyses IRM pour guider les protocoles IRM du WP1 ; (iv) comparerons les résultats des WP1 et WP2.
- WP3 développe des modèles animaux translationnels, un modèle "à deux temps" (stress précoce (paradigme de la séparation maternelle) et tardif (paradigmes dérivés de la défaite sociale). Quatre groupes expérimentaux sont conçus (témoin, stress précoce, stress tardif, stress combiné). Les expériences sont effectuées sur des souris mâles et femelles et comprennent une batterie de tests comportementaux, des échantillons de sang à deux moments précis, et la collecte de régions cérébrales d'intérêt à la fin, pour le profilage de l'ARNm/ARNm. Pour evaluer les liens de causalité, dans un groupe distinct d'animaux, l'expression du gène cible sera manipulée localement dans le SNC avec des constructions transgéniques virales (surexpression versus régulation négative).
- WP4 utilise des échantillons post-mortem du DBCBB. En symétrie avec le WP3, les mêmes ROI seront examinées dans 50 cerveaux de personnes décédées par suicide avec ou sans antécédents de traumatisme.
Le WP5 intègre les résultats de tous les WP par le biais d'analyses inter-espèces et multimodales, afin de :
- identifier les modules de biomarqueurs (intégrant la transcriptomique et l'imagerie cérébrale) ayant une valeur diagnostique prédictive après une exposition traumatique,
- relier les modules moléculaires périphériques/médiateurs de susceptibilité, avec les modules correspondants dans les systèmes sensibles au stress à l'intérieur du SNC
- dechiffrer des voies convergentes du sang et du SNC pour définir les mécanismes moléculaires de la susceptibilité au stress et/ou les facteurs de protection