Vers un traitement non-invasif par chirurgie ultrasonore – TONUS

Un nouveau moyen de focalisation des ultrasons a été développé, permettant d’allier deux concepts contradictoires. Il s’agit de pouvoir focaliser en profondeur (ce qui implique naturellement de concentrer l’énergie dans une zone de petites dimensions à distance de l’émetteur) mais cette fois-ci dans un volume suffisamment grand pour permettre la destruction d’une tumeur de 2 cm de diamètre. Pour réaliser cette innovation une géométrie d’émetteur ultrasonore torique découpé selon deux troncatures perpendiculaires a été proposé et un brevet a été déposé pour protéger ce procédé thérapeutique. Des simulations numériques ont été conduites pour déterminer les largeurs de troncatures optimales pour maximiser l’augmentation du volume dans la zone focale et confirmer la possibilité de détruire des tumeurs mesurant jusqu’à 3 cm de diamètre. Un prototype a été développé sur la base de ces innovations. Nous avons également mené une étude sur des pièces d'hépatectomie humaines afin de déterminer les valeurs d'atténuation acoustiques des tumeurs primaires et secondaires mais également des tissus sains environnants. Cette valeur est cruciale car elle permet de déterminer la quantité d'énergie qui sera déposée dans les différents tissus et donc d'être le plus précis et efficace possible lors des traitements. Un banc de mesure et un logiciel dédié ont été développé à cette fin avec un transfert de savoir faire auprès de la société EDAP. Le banc permet de caractériser échographiquement et acoustiquement des échantillons biologiques placés entre un émetteur ultrasonore et un réflecteur. Le logiciel permet l'analyse des données. Un brevet a également été déposé sur une stratégie d'utilisation d'une sonde échographique de haute résolution pour le ciblage de la zone à traiter sous repérage infra-rouge puis de l'alignement de la sonde de thérapie sur cette position.

En terme d'imagerie ce projet a également mis au point une nouvelle méthode d'estimation in vivo de l'atténuation ultrasonore des tissus biologique pour déposer une énergie optimale dans la zone pathologique. De plus, une méthode de mesure de la température sur une plage allant de 37 à 100°C a été mise au point sur la base de l'analyse des ondes ultrasonores rétrodiffusés par les tissus biologiques. Ces deux méthodes ont été brevetés.

L'ensemble de ces méthodes a été validé ex vivo sur des tissus biologiques, in vivo sur un modèle animal (n=34) pour les essais thérapeutiques combinant les méthodes d'imagerie et le nouveau prototype HIFU et in vivo sur volontaires sains (n=12) pour la méthode d'imagerie d'atténuation.

La définition du nouveau prototype ultrasonore s’est également accompagnée de la conception de toute l’électronique et des pièces mécaniques nécessaires. L’ensemble a été livré au mois de juin 2021. Ses performances thérapeutiques ont été caractérisés par des essais ex vivo et in vivo sur un modèle animal porcin. Il a ainsi été possible de démontrer l’influence des tissus situés entre l’émetteur ultrasonore et le foie sur le traitement produit. Des mesures des caractéristiques acoustiques de ces tissus intermédiaires ont permis d’appliquer les corrections nécessaires et de réaliser avec succès les premiers traitements non-invasifs au moyens d’émetteurs de géométrie toriques. Ce travail in vivo a démontré l’importance d’une bonne connaissance des propriétés acoustiques des tissus qui doivent être traités. Les résultats démontrent que la variation inter-individuelle de ces propriétés peut conduire à l'absence de traitement. Une approche patient-spécifique est donc indispensable pour l'efficacité thérapeutique et sa reproductibilité.

La faisabilité d'une mesure d'atténuation in vivo a été démontrée dans le foie et le rein sur 12 volontaires sains permettant d'envisager de véritables traitement par HIFU qui soient patients-spécifiques dans ces organes. De plus, les essais de mesures de température par analyse des ondes ultrasonores rétrodiffusées par les tissus biologiques étaient faisables, dans le foie, sur une plage de températures allant de 37 °C à 90 °C, avec une grande fiabilité des mesures de température en dessous de 75 °C. Le monitoring peut être effectuée à la fréquence d'acquisition des images ultrasonores, avec une précision de 5 °C. Ces résultats ont démontré la capacité de cette méthode à estimer la température sur la base d'images échographiques et peut être mise en œuvre cliniquement et potentiellement appliquée à d'autres thérapies basées sur les effets thermiques.

Le positionnement de la zone de traitement a également pu être optimisée grâce à un système de repérage infra-rouge qui assure l'alignement de la sonde thérapeutique avec une sonde échographique utilisée pour visualiser de manière optimale la zone pathologique a cibler. Les essais de calibration ayant démontrer une précision de l'ordre du demi millimètre. L'ensemble a permis, lors d'essais in vivo de démontrer la capacité du prototype de thérapie par ultrasons focalisés de produire un volume d'ablation suffisant pour détruire des tumeurs hépatiques mesurant jusqu'à 2 cm de diamètre, ce qui est l'objectif clinique recherché. L'ensemble se fait de manière simple et rapide puisque la thérapie en elle même dure 90 secondes une fois le système aligné. L'ensemble de la procédure durait moins de 30 minutes. Les zones traitées par ultrasons mesuraient près de 25 mm de large et 25 mm de long à 5 mm sous la capsule hépatique. Ces traitements étaient réalisés à travers 15 mm de paroi abdominale sans lésion secondaire.

Les prochaines étapes de ce projet de recherche vont consister auront pour but de démontrer la faisabilité, l’efficacité, la sécurité et la tolérance du traitement sur des périodes plus longues (1 moins post-traitement) mais également d'entreprendre les démarches réglementaires de mise en conformité du dispositif afin de disposer des données nécessaires à la mise en place d’un essai clinique de Phase I/II.

Brevets déposés :

B1- Cambronero S., Melodelima D. Transducteur de thérapie pour le traitement des tissus selon une découpe en croix pour l’émission d’ondes ultrasonores focalisées croisées ou croisées déportées. Brevet déposé le 26 février 2021, n°EP 21305235.0

Publications internationales dans des revues à comité de lecture :

P3- Barrere V., Sanchez M., Cambronero S., Dupre A., Rivoire M. Melodelima D. Evaluation of ultrasonic attenuation in primary and secondary human liver tumors and its potential effect on HIFU treatment. Ultrasound in Medicine and Biology. 2021;47(7):1761-1774.

P2- Cilleros C., Dupré A., Vincenot J., Melodelima D. Development of a simple in vitro artery model and an evaluation of the impact of pulsed flow on high-intensity focused ultrasound ablation. Innovation and Research in BioMedical engineering. 2021;42(2):112-119.

P1- Battais A., Barrere V., N’Djin W.A., Dupre A., Rivoire M., Melodelima D. Fast and selective ablation of liver tumors by high-intensity focused ultrasound using a toroidal transducer guided by ultrasound imaging: the results of animal experiments. Ultrasound in Medicine and Biology. 2020;46(12):3286-3295.


Communications lors de conférences internationales :

C5- Cambronero S, Melodelima D. Maximization of the pressure using deported focalization from the acoustic axis with a truncated toroidal transducer. 20th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, 2021

C4- Cambronero S, Melodelima D. Increase of the treated volume using a toroidal HIFU transducer with a minimal number of elements. IEEE Ultrasonic Symposium 2021

C3- Cambronero S, Dupre A, Rivoire M, Melodelima D. In vivo non invasive HIFU treatment of the liver using a toroidal transducer. 20th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, 2021

C2- Cambronero S, Dupre A, Mastier C, Melodelima D. Non-invasive HIFU treatment of the liver using a toroidal transducer. Preclinical study. IEEE Ultrasonic Symposium 2021.

C1- Barrere V., Sanchez M., Rivoire M., Melodelima D. Evaluation of the attenuation coefficient of primary and secondary human liver tumours recovered from hepatectomy. Impact on High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) treatments. Proceedings of the IEEE Ultrasonic Symposium, Glasgow, UK, 2019. ? 544-547.

Il existe deux formes principales de tumeurs hépatiques, le cancer hépatique primaire qui se développe initialement dans le foie et les métastases hépatiques qui sont des tumeurs secondaires provenant de tumeurs qui se sont développées au préalable dans d’autres organes, principalement dans le colon ou le rectum. En 2017, environ 63 400 nouveaux cas de cancers primaires du foie ont été recensés en Europe pour 62 100 décès. Il s’agit de la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. De multiples stratégies thérapeutiques existent dont la greffe hépatique mais également des thérapies localisées et principalement l’ablation de la tumeur par radiofréquence qui nécessite la ponction de l’organe au moyen d’une électrode. Cependant, seulement 25% des patients sont candidats à un traitement à visée curative.
Le deuxième cancer le plus fréquent en Europe en 2017 était le cancer colorectal (371 706 nouveaux cas). Près de la moitié des patients développent des métastases hépatiques. Quel que soit le traitement, la survie à 5 ans n'est que de 10%. La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif mais n’est faisable que chez 10 à 20% des patients. Les techniques de destruction localisée, comme la radiofréquence, augmentent le nombre de patients traités avec une intention curative. Cependant, seuls les petits volumes peuvent être ciblés et un taux de récidive locale élevé (25%) a été observé.
Les Ultrasons Focalisé de Haute Intensité (HIFU) représentent une nouvelle technologie thérapeutique permettant la destruction des tissus tumoraux par effet thermique et sans incision ou ponction de l’organe. Bien qu'il existe de nombreux groupes de recherche à travers le monde qui travaillent activement sur cette technique, le foie est un organe particulièrement difficile pour le traitement HIFU en raison du mouvement induit par la respiration et du blocage des ultrasons par la cage thoracique. Plusieurs solutions techniques et cliniques ont été étudiées au cours des 15 dernières années mais sans fournir de solutions efficaces. Bien que le carcinome hépatocellulaire et les métastases hépatiques nécessitent des protocoles d'analyse et d'étude complètement différents, l'approche technologique des traitements de ces maladies par HIFU est similaire.
Nous avons montré à un stade clinique précoce qu'une nouvelle forme de traitement utilisant des transducteurs toriques HIFU pourrait être un outil prometteur pour le traitement des métastases hépatiques. Avant de développer des appareils sophistiqués, un premier prototype a été conçu pour être utilisé de manière peropératoire (pendant la chirurgie). Ce transducteur HIFU torique permet de créer un volume d'ablation hépatique rapide, sûr et bien toléré. Le taux d'ablation est plus de 30 fois plus rapide que toute autre thérapie locale.
Grâce à cette expérience initiale, nous cherchons maintenant à développer un traitement HIFU complètement non invasif des tumeurs du foie. Sur la base d'innovations supplémentaires récentes et brevetées portant sur la modulation de surface de l’émetteur, nous avons récemment montré qu'il est maintenant possible de déposer précisément de l'énergie à l'intérieur du foie en tenant compte de la spécificité des tissus intermédiaires depuis la peau jusqu’à la tumeur. Une approche pragmatique a été choisie pour focaliser l'énergie ultrasonore à travers la cage thoracique en utilisant un transducteur tronqué. De plus, les ablations créées par un transducteur torique sont indépendantes de la perfusion. Afin de compenser le mouvement induit par la respiration, nous proposons de développer des outils de prochaine génération dans les domaines de l'estimation des mouvements respiratoires et de leur compensation. Dans le cadre de ce projet de recherche nous développerons une sonde HIFU permettant un traitement totalement non invasif des tumeurs hépatiques en partant de sa conception et en allant jusqu’aux essais précliniques.