Contrôle de la traduction au cours de la corticogénèse cérébrale – TempoCorticoDev

La caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la maturation des progéniteurs corticaux en neurones est fondamentale pour comprendre comment les fonctions corticales émergent au cours du développement. Alors que des relations de hiérarchie et de lignage son établies entre les progéniteurs corticaux et les neurones, les mécanismes moléculaires contrôlant la transition des progéniteurs vers la lignée neuronale dans le cortex restent mal compris.
Le contenu cellulaire en ARN de transfert (ARNt) apparait de plus en plus comme un déterminant clé du développent du cortex cérébral. Les ARNt sont des régulateurs essentiels de l'homéostasie cellulaire via leur rôle de molécules adaptatrices dans la traduction de l’ANR messager. En dictant l'efficacité et la précision de la traduction, l'abondance cellulaire en ARNt contrôle la quantité et la qualité des protéomes. Etant donné que les protéomes sont aussi divers que les types de cellules, les répertoires d’ARNt doivent considérablement varier d’une cellule à l’autre. Le cerveau des mammifères exprime des taux élevés d'ARNt par rapport à de nombreux autres tissus et présente une grande variabilité dans le pool d'ARNt entre les stades embryonnaire et adulte. En accord, bien que les ARNt soient considérés comme omniprésents, leurs défauts d’expression ou de fonction sont principalement liés à des lésions neuronales. Ainsi, 79% des maladies associées à des mutations dans des gènes impliquées dans l'expression, la maturation ou la fonction des ARNt sont des troubles neurologiques, les maladies neurodéveloppementales étant particulièrement enrichies. Des travaux pionniers des deux partenaires impliqués dans cette demande ont apporter les premières connaissances quant aux mécanismes moléculaires par lequels les ARNt participent à la régulation des processus neurodéveloppementaux. Ces deux laboratoires ont montré que la perte d’une modification sur certains ARNt dans les progéniteurs corticaux, ralentit la vitesse de traduction sur certains codons, ce qui déclenche un stress du réticulum endoplasmique et conduit à la génération prématurée de neurones et à la microcéphalie. Dans leur ensemble, ces premiers résultats suggèrent une vulnérabilité particulière du cerveau humain à des défauts dans les ARNt. Cependant, il reste à étudier comment les voies moléculaires liées aux ARNt contribuent à la neurogenèse embryonnaire corticale.
Ainsi, l'objectif principal de ce projet innovant est d’étudier dans quelle mesure le pool d'ARNt est façonné au cours du développement cortical et s’il dicte des programmes de traduction spécifiques. Pour aborder cette question, nous allons appliquer des analyses pangénomiques au cortex embryonnaire de souris afin de 1) créer une carte à haute résolution des répertoires d'ARNt aux stades clés du développement cortical; 2) identifier les programmes traductionnels spécifiques qui régissent les processus neurodéveloppementaux fondamentaux (prolifération, migration) et qui sont dictés par le contenu cellulaire en ARNt; et 3) déterminer l'impact physiologique des perturbations du pool d'ARNt au cours du développement cortical.