Les microglies dans l’assemblage des circuits inhibiteurs pendant les périodes critiques sensorielles – MicroSENSO

Contexte
L'inflammation prénatale constitue un facteur de risque de troubles neurodéveloppementaux, comme la schizophrénie et les troubles du spectre autistique. De manière remarquable, l’'inflammation prénatale chez les rongeurs (ou MIA), est suffisante pour induire des déficits comportementaux dans la descendance adulte. Néanmoins les rôles des interactions neuroimmunitaires précoces dans le câblage cérébral restent largement à élucider.
Les microglies, ou macrophages résidents du cerveau, modulent la mise en place des circuits et sont perturbées par l'inflammation prénatale. En plus du rôle bien décrit de la microglie dans la formation des synapses excitatrices, nous avons récemment découvert que la microglie embryonnaire module la migration d'un sous-ensemble d'interneurones corticaux inhibiteurs (INs), qui expriment ensuite la Parvalbumine (PV). Ces INs PV sont essentiels à l'équilibre excitation/inhibition (E/I), au bon fonctionnement des circuits et contrôlent les périodes critiques du développement cortical pendant lesquelles l'activité sensorielle façonne l'émergence des circuits adultes. Nos résultats préliminaires indiquent qu’une déplétion microgliale embryonnaire et une MIA ont un impact profond sur la trajectoire développementale de l'inhibition produite par les PV INs dans le cortex somatosensoriel, entraînant une hyper-inhibition chez les souris juvéniles et une hypoinhibition chez les adultes.

Objectifs
Nos observations soulèvent un certain nombre de questions centrales : quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués ? L’effet de la déplétion et des perturbations immunitaires est-elle sélective des INs PV, du cortex somatosensoriel, et différente chez les mâles et femelles ? Ces modifications perturbent-t-elles particulièrement les périodes critiques, avec des conséquences à long-terme sur le fonctionnement cérébral ?

Pour répondre à ces questions majeures, nous réaliserons 3 objectifs visant à :
- Identifier les mécanismes par lesquels les microglies contrôlent la migration et le positionnement des INs ;
- Déterminer les conséquences et mécanismes de dysfonctionnements microgliaux sur la connectivité fonctionnelle des circuits inhibiteurs dans le cortex somatosensoriel et visuel;
- Caractériser les conséquences à long-terme sur les périodes critiques et le comportement.

La réalisation de ces objectifs repose sur la combinaison unique des expertises des 3 partenaires du consortium qui allient génétique, neuroanatomie développementale, transcriptomique cellule-unique, électrophysiologie, optogénétique, imagerie in vivo et études comportementales dans le cortex somatosensoriel et visuel de la souris.

Impact du Projet
Le projet permettra de déterminer les rôles de la microglie et de l'inflammation prénatales sur la migration, le positionnement et le câblage fonctionnel des INs. Ce projet permettra donc de caractériser un nouveau rôle de la microglie dans le développement de la balance E/I. Il permettra non seulement de déchiffrer les liens développementaux entre les systèmes nerveux et immunitaire, mais aussi de fournir un nouveau cadre pour l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux.
Malgré le fait que les maladies neurodéveloppementales aient une incidence plus fréquente chez les hommes et soient associées à des déficits sensoriels, les études sur le développement des circuits sensoriels chez les mâles et femelles restent très limitées. Notre projet permettra de déchiffrer comment la microglie et l'inflammation régulent le développement des circuits inhibiteurs dans deux cortex sensoriels, les périodes critiques et l'émergence des circuits adultes. Combiner des expertises en microglie/développement neuronal, en transcriptomique, en imagerie de pointe, en électrophysiologie et en comportement permettra de découvrir comment les interactions neuroimmunes régulent le câblage cérébral, ainsi que d’ouvrir de nouvelles perspectives pour des approches thérapeutiques.