iReelAx : Analyse interspécifique des fonctions de Reelin dans le câblage des circuits et les troubles neurodéveloppementaux – iReelAx

La Reelin (Reln) est une protéine de la matrice extracellulaire qui a été impliquée dans plusieurs étapes du développement du cerveau comme la migration neuronale, l'arborisation dendritique et la synaptogénèse. Chez l'homme, des mutations homozygotes dans le gène RELN entraînant une perte de fonction induisent des lissencéphalies et hypoplasies cérébelleuses. Plus récemment, plusieurs variants homozygotes et hétérozygotes de RELN ont été identifiées comme facteurs de risque pour des troubles neuropsychiatriques multiples, incluant l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles bipolaires, les troubles du spectre autistique et la maladie d'Alzheimer. Les souris mutantes pour RELN présentent parmi un large panel de phénotypes, un déficit dans la formation des 6 couches du néocortex, dû en grande partie à un défaut de migration neuronale des neurones pyramidaux. De nombreuses études ces dernières années ont révélé que ce défaut est dû à l'absence de production de RELN par plusieurs sources cellulaires dont: i) les cellules de Cajal-Retzius qui sont présentes dans la zone marginale dès les premières étapes de la corticogenèse et ensuite éliminées et ii) un sous-ensemble d'interneurones, qui commencent à exprimer RELN à la fin de l'embryogenèse. Si les rôles de RELN dans la migration ont été bien décrits, les phénotypes complexes des mutants complets pour la RELN ont empêché une analyse des fonctions de ce facteur secrété dans l’organisation axonale et synaptique in vivo. Récemment, nous avons montré que la distribution de RELN dans le tectum optique du poisson zèbre agit comme un facteur chimio-attractant et joue un rôle crucial dans la mise en place de l'organisation laminaire parallèle des axones entrants dans cette structure du cerveau. Sur la base de nos résultats chez le poisson zèbre, nous proposons d'étudier un nouveau rôle putatif de RELN dans le développement de l’architecture axonale et dendritique dans la couche 1 du néocortex mammifère. En utilisant une approche comparative in vitro et in vivo, nous explorerons l'activité de RELN sur la fonction synaptique et la stabilisation dans les fibres afférentes de la couche 1 du néocortex de la souris et dans les axones innervant le tectum du poisson zèbre. En particulier, des mutants spécifiques de certains sous types cellulaires chez la souris et des greffes de cellules chez le poisson, nous permettront de disséquer les différents rôles de la RELN dans l'assemblage des circuits neuronaux. Dans une deuxième étape, parce que les mutations du locus RELN ont été associées à un certain nombre de troubles neurologiques chez les patients, nous explorerons les mécanismes moléculaires de la signalisation RELN dans le développement de ces conditions pathologiques. À cette fin, nous avons isolé de nouvelles mutations inédites dans le locus RELN, qui sont associées à un large éventail de troubles neuropsychiatriques et neurodéveloppementaux et nous étudierons l’impact fonctionnel de ces mutations in vitro et in vivo. Nos résultats préliminaires soutiennent l’hypothèse que le spectre des phénotypes détectes chez les patients pourraient être le reflet du degré de gravité des mutations RELN. Pour directement tester ces possibilités, nous utiliserons une combinaison d’approches expérimentales allant de la biochimie aux circuits fonctionnels in vivo, dans deux modèles animaux (souris et poisson zèbre). Dans l'ensemble, notre étude vise à déchiffrer le rôle fonctionnel de la RELN dans l'organisation synaptique corticale ainsi qu'à caractériser son implication dans le développement de la maladie, afin de favoriser à terme de nouvelles approches thérapeutiques.