Couplage réciproque entre MOR et FLT3 dans les neurones sensitifs régule les effets analgésiques de la morphine – MORPAIN

Les opioïdes sont les médicaments de référence dans le traitement des douleurs modérées et sévères. Cependant, un traitement chronique peut conduire à une tolérance de leurs effets analgésiques et/ou à des hyperalgésies, nécessitant d’augmenter les doses. Ce phénomène attire de plus en plus l’attention des chercheurs fondamentalistes et également des cliniciens, surtout dans le contexte actuel de l’épidémie provoquée par la surconsommation d’opiacés. Les récepteurs de type µ (MOR) aux opioïdes, exprimés dans les neurones sensoriels, sont les plus impliqués dans l’analgésie morphinique mais également dans la Tolérance (TIM) et dans les Hyperalgésies (HIM) Induites par la Morphine. Les mécanismes moléculaires responsables de cette tolérance impliquent une interaction du MOR avec de nombreux effecteurs cellulaires régulant à la fois la désensibilisation du MOR et l'activation de voies intracellulaires menant à HIM. De manière intéressante, les HIM partagent certaines voies communes avec celles qui sous-tendent la chronicisation des douleurs neuropathiques (DN). Nous avons récemment démontré que le « fms-like tyrosine kinase 3 » récepteur (FLT3), exprimé par les neurones sensitifs périphériques, est un facteur essentiel des DN secondaires à une lésion du nerf périphérique chez la souris. FLT3 est exprimé dans diverses régions du système nerveux, en particulier dans les ganglions rachidiens humains et de souris. Au niveau moléculaire, FLT3 contrôle l'hyperexcitabilité neuronale à l’origine des DN par des mécanismes communs à ceux impliqués dans TIM et HIM. Ces observations nous ont amené à considérer l’implication de FLT3 dans le développement de TIM et HIM. Nos données préliminaires démontrent clairement que FLT3 est spécifiquement impliqué dans la tolérance aux effets analgésiques et aux hyperalgésies produites par une exposition chronique à la morphine via une interaction moléculaire et fonctionnelle entre FLT3 et MOR. Notre projet visera donc à mieux comprendre le rôle de FLT3 dans la régulation de l'analgésie par la morphine afin d'améliorer l'utilisation des opioïdes dans la prise en charge de la douleur. À cette fin, nous avons développé un consortium dans lequel chaque partenaire apporte des connaissances et des technologies uniques et complémentaires sur les douleurs chroniques et le système somato-sensoriel. Dans un premier temps, nous démontrerons l’implication de FLT3, exprimé par les neurones sensitifs, dans l’hyperexcitabilité induite par la morphine. Pour répondre à cette question, nous tirerons parti des outils développés par le consortium (souris transgéniques, adénovirus associé aux shRNA (AAV)) pour inhiber spécifiquement FLT3 des neurones sensitifs périphériques en combinés à des approches électrophysiologiques et comportementales. Nous étudierons ensuite les conséquences de l'interaction entre FLT3 et MOR sur le fonctionnement du MOR en examinant si l’interaction entre les 2 récepteurs se produit directement par le biais d'interactions physiques et/ou au niveau de voies de signalisation (couplage de la protéine Gi, internalisation, activation de ERK). Nous utiliserons des modèles cellulaires in vitro pour étudier spécifiquement les interactions moléculaires entre FLT3 et MOR. Enfin, nous décrypterons les voies de signalisation du FLT3 impliquées dans la modulation de l’analgésie morphinique. Une meilleure compréhension de ces voies faciliterait la recherche de nouvelles cibles pour augmenter l'analgésie morphinique et diminuait le risque d'effets secondaires. La réalisation des objectifs aura un impact assuré sur la connaissance fondamentale des interactions entre les circuits pro- et anti-nociceptifs dans le système sensitif mais aussi potentiel sur la gestion de la douleur chez l’homme - un besoin médical majeur et une priorité absolue pour la réinsertion des patients douloureux, en identifiant une nouvelle stratégie d'amélioration des traitements morphiniques.