Identification des niches immunitaires périvasculaires – PeriNiche
Identifier la niche des cellules immunitaires périvasculaires
Il est reconnu depuis longtemps que les macrophages (Mf) et les mastocytes (MCs) se localisent sur les surfacesdes vaisseaux sanguins cutanés et régulent leurs fonctions. Cependant, l'identité moléculaire de ce dialogue est largement inconnue. Nos études apporteront un éclairage nouveau sur la régulation locale des cellules immunitaires périvasculaires, ainsi que sur les fonctions physiologiques qu'elles exercent dans la peau.
Quel(s) composant(s) des vaisseaux sanguins détermine(nt) le recrutement, l'identité et le maintien des Mf et des Ma localisation périvasculaire détermine-t-elle les fonctions des Mf et des MC ?
Questions ouvertes<br />Les Mf et les MC sont les cellules immunitaires résidentes les plus abondantes dans la peau. Bien que la peau abrite également plusieurs populations de cellules T, les Mf et les MC sont les seuls types de cellules qui occupent l'espace périvasculaire. Ce positionnement périvasculaire unique soulève plusieurs questions importantes : Quelles sont les fonctions spécifiques de ces cellules périvasculaires qui ne sont pas également médiées par leurs homologues interstitiels ? Quels composants des vaisseaux sanguins agissent comme une niche pour les Mf et les MC ? Quels sont les mécanismes qui sous-tendent leur localisation périvasculaire et leur homéostasie ? Cette diaphonie entre le stroma vasculaire et les cellules Mf ou MC représente-t-elle des circuits à deux cellules dans lesquels chaque partenaire bénéficie de l'autre ?<br /><br />Hypothèses<br />Nous supposons que les Mf et les MC sont recrutés, instruits et maintenus par des composants non encore identifiés des vaisseaux sanguins et qu'en retour, les Mf et les MC contribuent à la régulation de ces types de cellules. Plus précisément, nous postulons que les cellules endothéliales, les cellules murales ou les nerfs pourraient représenter la niche (péri)vasculaire de ces cellules myéloïdes et que l'interférence avec ces circuits bicellulaires putatifs modifiera la localisation périvasculaire des Mf et des MC et altérera fonctionnellement leurs niches.
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La première tâche de PeriNiche a consisté à créer différents modèles de souris indiqués dans la proposition (c'est-à-dire différents modèles de souris Cre portant des allèles conditionnels de Csf1 et Scf). Ces souris ont été générées et sont actuellement étudiées. Des expériences préliminaires suggèrent que les cellules mésenchymateuses (probablement des fibroblastes) produisent du CSF1 dans la peau et que la délétion de Csf1 dans les cellules mésenchymateuses modifie radicalement le nombre de macrophages dermiques (laboratoire BAJENOFF).
Pour les mastocytes, l'haplo-insuffisance de Scf entraîne une réduction des mastocytes dermiques. Des ciblages plus spécifiques de la déplétion de Scf dans les kératinocytes, les cellules endothéliales, les cellules musculaires fines vasculaires (VSMC) et les fibroblastes sont en cours. Les données RNAseq suggèrent un rôle de Scf dérivé des VSMC, tandis que l'analyse par immunofluorescence des animaux rapporteurs de Scf suggère l'implication d'un sous-ensemble de fibroblastes dans la fourniture de Scf aux mastocytes dermiques (LAMMERMANN Lab). Bien que ces résultats soient préliminaires, il semble que les hypothèses de travail de PeriNiche étaient valables. Les laboratoires BAJENOFF et LAMMERMANN confirment actuellement ces observations préliminaires avec des lots de souris plus importants. Ensuite, et comme indiqué dans le tableau présenté en « B «, nous déterminerons si les différentes souris mutantes souffrent de la déficience en macrophages et en mastocytes dans la peau.
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Les cellules immunitaires colonisent l’ensemble de notre organisme afin de le protéger des infections. Il est reconnu depuis longtemps que les macrophages et les mastocytes recouvrent la surface externe des vaisseaux sanguins cutanés et qu’ils en régulent les fonctions. Cependant, les mécanismes moléculaires qui régissent ce dialogue sont à ce jour inconnus. Plus spécifiquement, nous ne savons toujours pas comment les différents éléments cellulaires des vaisseaux sanguins forment une „niche“ capable d’influencer l’identité et les fonctionnalités des cellules immunitaires périvasculaires. En utilisant des techniques d’imagerie en combinaison avec des modèles génétiques murins, nous allons étudier (a) le rôle que jouent les différents éléments cellulaires composant les vaisseaux sanguins (cellule endothéliale, péricyte/cellule du muscle lisse, neurone) sur l'homéostasie et le phénotype des macrophages et mastocytes périvasculaires cutanés et (b) les signaux et les molécules qui contrôlent la localisation périvasculaire de ces cellules immunitaires. Notre étude va donc apporter de nouvelles informations sur la régulation des cellules immunitaires périvasculaires dans les tissus périphériques.
Coordination du projet
marc bajenoff (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale_Centre d'immunologie de Marseille-Luminy)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenariat
Inserm PACA_CIML Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale_Centre d'immunologie de Marseille-Luminy
MPI-IE Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics / Tim Lämmermann
Aide de l'ANR 320 000 euros
Début et durée du projet scientifique :
avril 2020
- 36 Mois
