La synapse interferogenique dans le contrôle des infections virales – iSYN

L'interféron de type I (IFN-I) est essentiel pour la protection contre les infections virales. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sécrètent des quantités importantes IFN-I, par la reconnaissance des acides nucléiques viraux par des récepteurs localisés dans les endolysosomes (TLR7 et TLR9). Néanmoins, les pDC sont réfractaires à l’infection par la plupart des virus, soulevant la question : comment les pDC détectent les virus et empêchent réplication virale. Nous avons révélé que les pDC détectent les cellules infectées par des contacts cellulaires directs. Le site de contact entre pDC et cellule infectée est une plateforme spécialisée, nommée la synapse interférogénique (iSYN), qui permet le transfert d’ARN viral et les réponses antivirales. Cette synapse est formée par des complexes d’adhésion, le recrutement du réseau d’actine et de la machinerie d’endocytose. La signalisation par TLR7 des pDC favorise l'établissement d'iSYN et induite une régulation positive renforçant les contacts cellulaires. De plus, nos résultats préliminaires ont montré que cette activation des pDCs entraîne: i/ la sécrétion d'IFN-I ciblée vers les cellules infectées et ii/ la mobilisation de la réponse IFN-II par les cellules NK (appelée ensuite NK/IFN-II) au niveau du site d'infection. Dans ce projet, nous adressons les questions:
Comment l'iSYN a-t-elle une sécrétion d'IFN-I ciblant la cellule infectée en contact?
Comment les fonctions de détection et de sécrétions d’IFN-I sont-elles régulées et connectées au niveau de iSYN?
Comment la signalisation IFN-I des pDC mobilise-t-elle localement d'autres réponses de l'hôte, incluant NK/IFN-II?
Nos résultats préliminaires montrent que l'IFN-I et la voie sécrétoire se polarisent à iSYN, conduisant ainsi à une libération d'IFN-I dans un domaine confiné. Le premier objectif (WP1) est de définir la fonction antivirale et les mécanismes de régulation de cette sécrétion polarisée. En particulier, nous étudierons, au niveau de iSYN, la dynamique des interactions entre les composants de l’hôtes régulant : i) l’établissement de contacts, ii) le renforcement d’iSYN par la signalisation TLR7 et iii) la sécrétion polarisée d’IFN-I. En outre, ces études définirons le processus de sécrétion d’IFN-I, encore largement inconnu, bien que d’importance. WP1 permettra de déterminer comment iSYN permet une sécrétion d'IFN-I localisée au site d’infection, ainsi confinant une réponse connue comme néfastes pour l'hôte. De plus, cette réponse IFN-I ciblée sur les cellules infectées expliquera les conclusions contradictoires selon lesquelles la réponse IFN-I par les pDC contrôle l'infection virale, alors que les virus bloquent la voie IFN-I.
Dans un deuxième objectif (WP2), nous étudierons dans les tissus infectés la fonction effectrice des pDC via iSYN sur les cellules infectées, et comment les pDC contrôlent les virus en mobilisant localement la réponse NK/IFN-II. Nos précédents travaux montre que les pDC sont à la connexion des réponses IFN-I et -II, dans ce projet nous dévoilerons donc de nouveaux aspects de la régulation des cellules pDC-NK. Nous définirons également les réponses locales et intégrées induites par les pDC après la détection de cellules infectées via iSYN, importante pour le contrôle de l’infection in vivo.
L'activation des pDC par contact représente une caractéristique nouvellement reconnue de la réponse antivirale contre des virus génétiquement distants. Capitalisant sur notre expertise, DENV servira de modèle viral. Nous étudierons également le VHC et le virus chikungunya afin de définir les régulations de large spectre versus spécifique au virus, liées aux différents transporteurs de PAMP impliqués, à la spécificité de déterminants viraux ou différentes signalisations antivirales induites par les pDCs. Une originalité de ce projet consiste à définir les interactions hôte/pathogène en utilisant des approches techniques issues de domaines variés: biologie cellulaire, immunologie et virologie.