NLRP6 dans l’inflammation pulmonaire à la fumée de cigarette et l’exacerbation de la BPCO lors de l’infection bactérienne – Smoke6

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), causée principalement par le tabagisme, est ponctuée d'épisodes d’exacerbations dus principalement à des infections bactériennes ou virales et qui menacent le pronostic vital. Les mécanismes sous-jacents de l'inflammation chronique, des exacerbations et de l’altération de la fonction pulmonaire, sont mal compris. Un fort recrutement cellulaire de polynucléaires neutrophiles au niveau des voies respiratoires, est généralement associé à un mauvais pronostic, lors de la BPCO et de phases d’exacerbation. Paradoxalement, cette forte réponse inflammatoire est associée à une clairance bactérienne réduite, en raison de l’inefficacité des neutrophiles recrutés à éliminer les agents infectieux, comme Streptococcus pneumoniae (Sp), une bactérie communément responsable d’exacerbations. Ces épisodes accélèrent fortement la progression de la maladie par leur impact sur la réaction inflammatoire, la fonction pulmonaire et les comorbidités associées. Dans ce contexte, nous avons montré que chez des souris exposées à la fumée de cigarette (CS), le développement d'une infection bactérienne lors d’une exacerbation était dû à une production diminuée d'IL-22, une cytokine essentielle à la clairance bactérienne. Cette réponse défectueuse est liée à une altération de la capacité des cellules présentatrices d'antigène (APC) telles que les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques classiques, à produire des cytokines inductrices d’une réponse antibactérienne de type Th17.

Le senseur cytosolique NLRP6 est impliqué dans le contrôle du microbiote, de la réaction inflammatoire et de la sécrétion de mucus au niveau de l’intestin mais son rôle dans le contrôle des fonctions pulmonaires est encore très peu connu. Nous avons généré des premières données expérimentales indiquant que NLRP6 joue un rôle central dans la mise en place de l'inflammation pulmonaire en réponse à l'exposition à CS chez la souris. En effet, nos résultats montrent que NLRP6 contrôle la sécrétion par les cellules épithéliales pulmonaires de CXCL5, une chimiokine essentielle au recrutement des neutrophiles au niveau des voies respiratoires. De plus, nous montrons que NLRP6 régule négativement la production de cytokines inflammatoires par les APC stimulées par des composants de CS, suggérant que NLRP6 pourrait être essentiel au développement de la BPCO et de ses exacerbations bactériennes. Nous supposons que NLRP6 régule négativement la fonction antibactérienne des neutrophiles ce qui favorise ainsi l'inflammation cellulaire et les épisodes d'exacerbation de la BPCO.
La réalisation de ce projet permettra d’identifier les mécanismes par lesquels NLRP6 contrôle l'inflammation pulmonaire provoquée l’exposition à la fumée de cigarette et le développement d’exacerbations de la BPCO suite à une surinfection bactérienne par Sp.
Pour cela, le projet Smoke6 intègre 4 parties visant, par des approches multidisciplinaires, à:
1) décrire les conséquences du déficit en Nlrp6 sur l’inflammation provoquée par une exposition aiguë ou prolongée à CS, puis par la surinfection par Sp 2) identifier les cellules pulmonaires qui contrôlent l'inflammation de façon dépendante de NLRP6 en réponse à CS et/ou à l’infection par Sp 3) décrire les mécanismes par lesquels NLRP6 contrôle l’inflammation en réponse à CS et/ou à l’infection par Sp. 4) évaluer le rôle de NLRP6 dans la BPCO chez l'homme.
En résumé, notre projet vise à améliorer considérablement notre connaissance des mécanismes physiopathologiques de la BPCO et de ses exacerbations. Ce projet pourrait permettre l'émergence de nouvelles interventions thérapeutiques visant à limiter les conséquences néfastes pour la santé de l'exposition à la fumée de cigarette et des infections bactériennes.