Régulation du cytosquelette d'actine par le contrôle de son oxydation – RedoxActin

Des fonctions physiologiques essentielles, comme la division cellulaire, la migration cellulaire ou la morphogénèse, reposent sur une bonne régulation de l’assemblage des filaments d’actine. Tandis que le rôle des protéines se liant à l’actine (ABPs) comme régulateurs de la dynamique de l’actine est bien établi, celui des modifications post-traductionnelles (MPTs) est aujourd’hui en train d’émerger. Pourtant, leur impact dans les cellules est encore peu compris. De façon frappante, l’oxydation de méthionines ciblées au sein des filaments d’actine peut mener à leur désassemblage complet, in vitro. Dans les cellules animales, l’oxydation de l’actine est loin d’être le simple fait de dérivés réactifs de l'oxygène, mais est contrôlée par les mono-oxygénases de la famille MICAL qui ciblent spécifiquement les filaments d’actine. Les oxydases MICAL ont récemment été liées à divers processus cellulaires, ainsi qu’à des pathologies diverses, comme des troubles neurologiques, la susceptibilité accrue aux infections, ainsi que plusieurs cancers. Réciproquement, la réduction de l’actine semble contrôlée par des réductases spécifiques qui peuvent contrer l’oxydation par MICAL. Cependant, la fonction de ces réductases comme régulateurs de l’actine dans les cellules demeure très mal connue. L’identification récente du rôle de l’oxydation et de la réduction de l’actine fournit donc un cadre unique pour étudier comment des MPTs spécifiques peuvent contrôler, localement et de façon réversible, l’assemblage du cytosquelette d’actine.

Récemment, les deux partenaires de ce projet ont révélé qu’un membre de la famille MICAL (MICAL1) était essentiel pour le bon déroulement de l’abscission lors de la cytocinèse, étape finale de la division cellulaire conduisant à la séparation des cellules filles, en régulant localement la dépolymérisation de l’actine au site d’abscission. L’identité et le rôle potentiellement antagoniste des réductases dans le contexte de la division cellulaire sont inconnus. De plus, il a été montré que les filaments oxydés sont plus sensibles à la cofiline, mais nous ne savons pas quelles réactions parmi les nombreuses impliquant la cofiline, seule ou en synergie avec d’autres ABPs, sont affectées par l’état redox des filaments. Par ailleurs, bien qu’il semble clair aujourd’hui que le contexte mécanique et l’organisation des filaments d’actine jouent un rôle dans la régulation de leur (dés)assemblage, nous ne savons rien de l’éventuel couplage entre ces facteurs et l’état redox des filaments. Une des questions clés les plus excitantes aujourd’hui est de comprendre, à la fois à l’échelle du filament et à l’échelle cellulaire, comment l’oxydoréduction de l’actine, les ABPs et l’architecture des réseaux de filaments s’influencent mutuellement pour réguler l’assemblage et le désassemblage de l’actine.

Le projet RedoxActin a pour ambition de répondre à cette question centrale, en combinant des approches de pointe, à la fois à l’échelle de la cellule et sur des filaments individuels, in vitro. Les réductases chargées de compenser les effets de l’oxydation induite par MICAL seront identifiées, et leur contribution à la régulation du renouvellement des filaments d’actine sera élucidée. Le couplage entre l’équilibre redox et l’action de la cofiline et d’autres ABPs sera étudié, ainsi que la contribution de l’organisation des filaments en réseau et des contraintes mécaniques qui leur sont appliquées, à la fois dans les cellules et in vitro. Au total, ces résultats permettront d’ouvrir de nouvelles perspectives conceptuelles dans plusieurs domaines de la biologie, en montrant comment des MPTs oxidoréductives peuvent contrôler le renouvellement de l’actine. D’un point de vue biomédical, ils contribueront également à une meilleure compréhension des nombreuses pathologies liées à l’oxydation par MICAL ou à des défauts de cytocinèse.