Comprendre le rôle de SUMO dans la plasticité cellulaire, implications dans la régénération tissulaire – SUMOCHROM

Les mécanismes assurant la stabilité des cellules matures dans les organismes multicellulaires et leurs altérations dans les maladies est une question centrale en biologie et en médecine. La compréhension de principes généraux de sauvegarde de l'identité cellulaire devrait notamment permettre de révéler des processus communs à la spécification des différents types cellulaires. L'identité cellulaire repose sur des programmes transcriptionnels définis, lesquels sont médiés et stabilisés par la configuration chromatinienne sous-jacente. S'il existe une littérature abondante sur le rôle de la méthylation de l'ADN et les modifications des histones dans la reprogrammation cellulaire, le rôle des modifications post-traductionnelles des protéines chromatiniennes par d'autres protéines demeure très mal connue. Parmi celles-ci, la modification par SUMO, qui cible principalement des facteurs de transcription et des protéines chromatiniens, est apparue récemment comme une voie de régulation importante de la structure et la fonction de la chromatine.

Nous avons récemment montré que SUMO constitue un mécanisme important de sauvegarde de l'identité cellulaire, tant lors de la reprogrammation vers l'état souche in vitro et in vivo, que lors de la transdifférentiation ou la différentiation. SUMO agit au niveau de la chromatine comme un ciment qui stabilise certains complexes transcriptionnels sur des gènes clé de l'identité cellulaire, préservant ainsi les états somatiques et pluripotents. Ce projet, focalisé sur deux systèmes de 'reprogrammation', la reprogrammation vers la pluripotence et la conversion vers des états apparentés à la totipotence, vise à clarifier le rôle chromatinien de SUMO dans la plasticité cellulaire à travers: (i) l'identification des substrats présents sur certains gènes majeurs régulant l'identité cellulaire et (ii) la clarification des mécanismes d'action de SUMO assurant la stabilité des états cellulaires somatiques et pluripotents, y compris un rôle possible par séparation de phase, (iii) l'étude de l'équilibre sumoylation/désumoylation au cours des changements d'identité cellulaire et (iv) la transposition de ces connaissances à l'étude d'un processus physiopathologique impliquant des changements rapides d'identité cellulaire: la réparation musculaire. Ce projet bénéficiera de l'expertise complémentaire des trois équipes dans les domaines de la sumoylation et la chromatine, la biologie des cellules souches du muscle et sa réparation, ainsi que la biophysique et l'imagerie au niveau de la cellule unique.

Un des défis de cette étude visera à disséquer les mécanismes par lesquels des complexes multiprotéiques chromatiniens sont régulées par une modification post-traductionnelle largement ubiquitaire. Pour cela, nous avons défini des modèles centrés autour de systèmes cellulaires biologiquement bien établis et des régions génomiques clé permettant d'étudier finement certains processus moléculaires SUMO-dépendants présentant des phénotypes mesurables. Cette étude devrait conduire à une meilleure compréhension des mécanismes stabilisant le destin cellulaire dans les états normaux et pathologiques. Par ailleurs, la voie enzymatique SUMO étant facilement modulable par des petites molécules chimiques, ces travaux ouvrent la voie à des applications cliniques, notamment en médecine régénérative.