Etude des mécanismes impliqués dans la modulation de la signalisation par les interférons de type I et l’immunité anti-tuberculeuse par la lectine de type C DCIR – DCIR-TB

La tuberculose (TB) est une maladie inflammatoire chronique, principalement du poumon, causée par le pathogène bactérien aéro-porté Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Une meilleure compréhension des interactions hôte-pathogène dans la tuberculose, et de l'immunité anti-mycobactérienne en particulier, peut aider à développer de nouvelles stratégies d'intervention, y compris des thérapies dirigées vers l'hôte (HDT) pour contrer la résistance aux antimicrobiens (AMR).

Les cellules dendritiques (CD) et les macrophages jouent un rôle clé dans l'immunité anti-mycobactérienne et la pathogenèse de la TB. Les DC et les macrophages expriment une variété de récepteurs dits de reconnaissance de motifs, comprenant des lectines de type C (CLR), impliqués dans la reconnaissance de ligands glycosylés exogènes ou endogènes, dans la présentation d'antigènes et la stimulation des lymphocytes T, ainsi que dans la modulation de l’expression génique et la production de médiateurs inflammatoires. Récemment, nous avons étudié l'implication potentielle d'un CLR appelé DC immunorécepteur (DCIR) dans l'immunité contre Mtb.

Nous avons découvert que Dcir1 altère la réponse immunitaire anti-mycobactérienne Th1 en soutenant l’inhibition médiée par l'interféron de type I (IFN) de l'interleukine (IL) -12 d'une manière dépendante de SHP-2- et STAT1 (Troegeler et al., 2017 PNAS) . Notre étude a soulevé deux questions majeures, qui constituent le principe central de la présente proposition. Premièrement, nous avons découvert que Dcir1 ne reconnaît pas le bacille Mtb ou des ligands de Mtb purifiés, ce qui suggère fortement que ce récepteur se lie à des ligands «de danger» endogènes non caractérisés produits pendant l'inflammation, comme précédemment proposé dans d'autres contextes. Nos données préliminaires suggèrent maintenant fortement que le ou les ligands de Dcir1 sont exprimés par les cellules exprimant Dcir1 elles-mêmes, y compris les DC et les macrophages. Un objectif principal du projet DCIR-TB est d'identifier le (s) ligand (s) de Dcir1. Deuxièmement, le fait que la réponse des DC à l’IFN de type I soit globalement altérée dans les cellules Dcir1-KO semble contradictoire avec la présence d'un motif ITIM inhibiteur dans ce récepteur et avec des résultats antérieurs montrant que Dcir1 dans des cellules murines et DCIR dans des cellules humaines inhibent la signalisation médiée par TLR dans divers paramètres. Avec nos résultats, ces études indiquent que la signalisation par DCIR est probablement plus compliquée qu'on ne le pensait auparavant. Dans ce contexte, le deuxième objectif majeur du projet DCIR-TB est de décrypter, au niveau moléculaire, le signalosome de Dcir1 et les voies de signalisation associées dans le contexte de la signalisation par l'IFN de type I. Enfin, nous explorerons si le ou les ligands de Dcir1 et le signalosome associé peuvent être exploités in vivo afin de moduler l'immunité contre Mtb puisque la signalisation de type I de l'IFN est dérégulée et devient pathologique pendant la tuberculose. Nous évaluerons également si nos résultats sur Dcir1 s'appliquent au DCIR humain.