Implication de la voie de la Polarité Planaire dans les circuits hippocampiques et les fonctions cognitives associées – PRosPeCTIVE

Le but de ce projet est d'élucider le rôle de Vangl2, acteur principal de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire (PCP), dans le circuit hippocampique dont la fonction est de traiter les informations spatiales, l'identification du contexte ou l'encodage et la mémorisation des évènements de la vie courante. La voie de signalisation PCP permet la coordination du développement et de la croissance de nombreux tissus lors du développement, en contrôlant notamment les communications intra- et inter-cellulaires, et l'intégration des signaux conduisant à une réorganisation du cytosquelette. Dans le cerveau, la voie de signalisation de la PCP semble jouer un rôle critique pour divers aspects du développement neuronal, dont la migration, la polarité et la maturation neuronale, le guidage axonal, la morphogénèse dendritique, ou encore la formation et la plasticité des synapses. Mais une question fondamentale encore non élucidée est de savoir pourquoi les protéines de la PCP sont également exprimées à l’âge adulte dans l'hippocampe et autres circuits neuronaux clés de la cognition et de la mémoire. Des travaux de notre laboratoire (Montcouquiol/Sans) suggèrent qu'une mutation du gène scrib, dont la protéine participe à la voie de signalisation de la PCP, conduit à des altérations comportementales spécifiques (Moreau et al, J. Neurosci. 2010; Hilal et al, Cerebral Cortex, 2017; Ezan et al., en préparation). Nos résultats préliminaire suggèrent qu'une délétion de vangl2, aux stades embryonnaire ou postnatal mais limitée au cerveau, conduit à une altération de certaines fonctions mnésiques hippocampiques (Moreau et al., en préparation; Robert et al., SFN 2016 poster #356.09; en préparation). Ces résultats suggèrent que, contre toute attente, les protéines de la voie PCP et notamment Vangl2, pourraient être une composante essentielle du système nerveux adulte, indispensable pour un fonctionnement normal de structures associées aux fonctions mnésiques, telle que l'hippocampe.

Notre projet consiste à combiner des approches moléculaires, comportementales et électrophysiologiques permettant d'évaluer les altérations du fonctionnement hippocampique suite à la manipulation expérimentale de l'expression de vangl2 au sein de populations spécifiques de neurones chez la souris adulte. Nous aurons recours à des techniques de biologie moléculaire, cellulaire et génétique, afin de manipuler les voies de signalisation de la PCP (groupe Montcouquiol-Sans), dont nous évaluerons les conséquences en termes d'activité et de fonctionnement des circuits neuronaux par des enregistrements électrophysiologiques in vivo lors de tâches cognitives (groupe Leinekugel). Notre projet inclut le développement de constructions innovantes de type AAV ou lentivirus permettant d'induire l'expression de la cre-recombinase ou d'autres gènes au sein de populations spécifiques de neurones avec un contrôle à la fois régional et temporel de l'activation ou de l'inhibition de la voie de signalisation dépendante de vangl2 chez la souris. Combiné à des techniques électrophysiologiques de pointe et de manipulation opto- et pharmacogénétiques de l'activité des cellules moussues du hilus, nous serons dans la position remarquable de pouvoir tester le rôle des cellules moussues et des cellules granulaires du gyrus denté dans les fonctions du circuit hippocampique.

Ce projet devrait permettre une avancée conceptuelle concernant la compréhension du rôle de la signalisation par vangl2 dans les fonctions du circuit hippocampique, et de façon plus générale ouvrir la voie à une meilleure compréhension de l'importance de la PCP dans le fonctionnement des circuits neuronaux chez l'adulte.