Rôle du muscle lisse bronchique sur les exacerbations de l’asthme – ROSAE

L'asthme est une maladie des voies aériennes très fréquente qui touche 6 à 20% de la population des pays d'Europe occidentale. Dans une enquête européenne sur la santé respiratoire, il apparait que la majorité des patients asthmatiques restent incontrôlés. Alors que la mortalité a diminué au cours des 30 dernières années, l'asthme sévère a encore des conséquences majeures sur la morbidité et la qualité de vie des patients ainsi qu’un important coût économique pour la société. La maladie est caractérisée par une hyperréactivité bronchique, une inflammation et un remodelage. Le remodelage du muscle lisse bronchique (MLB) est une caractéristique importante de l'asthme sévère. Les mécanismes de ce remodelage sont inconnus, mais il a été montré que la cellule du MLB (CMLB) d’asthmatiques est intrinsèquement différente de celle de patients non asthmatiques. Par exemple, plusieurs auteurs ont montré une prolifération accrue de CMLB d’asthmatiques à la fois in vitro et in vivo. De plus, j'ai montré que les CMLB d’asthmatiques ont une masse mitochondriale augmentée à la fois in vitro et ex vivo, responsable de l'augmentation de la prolifération observée dans les CMLB d’asthmatiques sévères. Cliniquement, le remodelage du MLB a une valeur pronostique défavorable dans l'asthme. En effet, une masse plus élevée du MLB est associée à une diminution de la fonction respiratoire et à un taux d'exacerbation plus élevé. L'infection virale des cellules épithéliales bronchiques (CEB) est impliquée dans 80% des exacerbations de l'asthme chez les enfants et les adolescents et chez 60% des adultes. Le rhinovirus (RV) humain est l'agent pathogène viral dominant et représente 60% de toutes les exacerbations induites par les virus.
Récemment, de nouveaux résultats de notre groupe suggèrent un rôle important du remodelage du MLB dans les exacerbations de l'asthme. De plus, il a également été démontré un rôle des CEB sur le remodelage du MLB par notre équipe. Ainsi, l'hypothèse du projet ROSAE est que l’interaction entre les CEB et les CMLB dans l'asthme est impliquée à la fois dans le remodelage des CMLB et dans l’augmentation des exacerbations de l'asthme. Nous explorerons cette hypothèse en utilisant un modèle de co-culture de cellules primaires de CEB et de CMLB obtenues à partir de patients asthmatiques et non asthmatiques. Le projet ROSAE sera divisé en 3 tâches complémentaires :
- L’objectif de la première tâche sera d'analyser l'effet de notre modèle de co-culture sur les CEB et les CMLB dans des conditions physiologiques. Nous explorerons l'effet du modèle de co-culture sur la prolifération des CMLB et la physiologie des CEB en analysant notamment la perméabilité et la fréquence des battements ciliaires.
- L’objectif de la deuxième tâche sera d'analyser l'effet du modèle de co-culture au niveau épithéliale après une infection par le RV. Nous explorerons le rôle des CMLB sur la susceptibilité épithéliale au RV et ses mécanismes cellulaires.
- Enfin, l’objectif de la dernière tâche sera d'analyser l'effet du modèle de co-culture sur les CMLB après une infection par le RV. Nous allons évaluerons l'effet de l'infection par le RV de la CEB sur le remodelage des CMLB ainsi que son mécanisme.
Ce projet a un aspect translationnel important puisque les CEB et les CMLB seront obtenues à partir de patients asthmatiques et non asthmatiques bien caractérisés et recrutés au sein du centre d'investigation clinique de Bordeaux dirigé par un des membres du laboratoire. De plus, cette proposition est soutenue par des données préliminaires importantes qui confirment toutes les hypothèses principales de ce projet et augmentent ainsi ses chances de succès.
En conclusion, l'objectif principal de ce projet est d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques contre les exacerbations de l'asthme et le remodelage des CMLB, qui représentent les principaux besoins thérapeutiques non satisfaits de cette maladie.